Фармакологична група - допаминомиметици


Лекарствата от подгрупата са изключени. Активиране

Описание

Тази група включва вещества, които директно възбуждат допаминовите рецептори или допринасят за натрупването на допамин в синаптичната цепка (увеличават синтеза или предотвратяват биоразграждането). Допаминовите рецептори са широко представени в мозъка, особено в базалните ядра, substantia nigra, хипоталамусната зона. Бромокриптин, хинаголид, каберголин са силно тропични за D-рецепторите; производството на медиатор се осигурява от леводопа като субстрат; Тъй като МАО В играе основната роля в окисляването на допамина, неговите инхибитори (селегилин) също проявяват допаминомиметична активност. Допаминомиметиците се използват при болестта на Паркинсон, паркинсонизма (вж. Антипаркинсонови лекарства), а също и когато е необходимо да се потисне лактацията след раждането (смърт на новородено, мастит и др.). Те са полезни при дисфункция на яйчниците, синдром на галакторея-аменорея, някои форми на безплодие и др..

Наркотици

Активно веществоТърговски имена
Амантадин * (Amantadinum)Амантадин
Мидантан
PC-Merz
Бромокриптин * (Bromocriptinum)Абергин ®
Апо-Бромокриптин
Бромокриптин
Бромокриптин поли
Бромокриптин-KB
Бромокриптин-Рихтер
Бромокриптин мезилат
Bromergon
Парлодел ®
Серокриптин
Буспирон * (Buspironum)Spitomin ®
Допамин * (допамин)Допамин
Допамин Admed
Допамин Solvay ® 200
Допамин Solvay ® 50
Допамин хидрохлорид
Допмин
Допамин
Допамин-бинергия
Допамин-Дарница
Допамин-Фереин ®
Каберголин * (каберголин)Агалати
Берголак
Достинекс ®
Каберголин
Карбидопа * (Carbidopa)Карбидопа
Леводопа + Карбидопа (Levodopum + Carbidopum)Синдопа
Леводопа * (Levodopum)Леводопа
Перголид * (Pergolidum)Permax ™
Пирибедил * (Piribedilum)Пирибедил
Пробит
Pronoran ®
Прамипексол * (прамипексол)Mipexol ®
Mirapex ®
Mirapex ® PD
Oprimeya ®
Прамипексол
Прамипексол-Тева
Прамипексол дихидрохлорид монохидрат
Екстракт от обикновен плод на екстракти (Extractum fructuum Agni casti)Agnucaston ®
Циклодинон ®
Разагилин * (Rasagilinum)Азилект
Razagiline Medisorb
Разагилин мезилат
Ропинирол * (Ropinirolum)Requip Modutab ®
Syndranol ®
Ротиготин * (Rotigotinum *)Newpro ®
Селегилин * (Selegilinum)Познавателна
Близо до
Segan
Селегилин
Елдеприл
Yumex
Китайголид * (Chinagolidum)Норпролак ®

Официален сайт на компанията RLS ®. Начална енциклопедия на лекарства и фармацевтичен асортимент от стоки на руския Интернет. Каталог на лекарствата Rlsnet.ru предоставя на потребителите достъп до инструкции, цени и описания на лекарства, хранителни добавки, медицински изделия, медицински изделия и други стоки. Фармакологичният справочник включва информация за състава и формата на освобождаване, фармакологично действие, показания за употреба, противопоказания, странични ефекти, лекарствени взаимодействия, метод на приложение на лекарства, фармацевтични компании. Справочникът за лекарствата съдържа цени за лекарства и фармацевтични продукти в Москва и други градове на Русия.

Забранено е прехвърлянето, копирането, разпространението на информация без разрешението на LLC "RLS-Patent".
При цитиране на информационни материали, публикувани на страниците на сайта www.rlsnet.ru, се изисква връзка към източника на информация.

Още много интересни неща

© РЕГИСТЪР НА ЛЕКАРСТВАТА НА РУСИЯ ® RLS ®, 2000-2020.

Всички права запазени.

Търговската употреба на материалите не е разрешена.

Информация, предназначена за здравни специалисти.

Агонисти на допаминовите рецептори при лечението на болестта на Паркинсон

* Фактор на въздействие за 2018 г. според RSCI

Списанието е включено в списъка с рецензирани научни публикации на Висшата атестационна комисия.

Прочетете в новия брой

Катедра по неврология, Руска медицинска академия за следдипломно образование, Център за екстрапирамидни болести, Министерство на здравеопазването на Руската федерация


Болестта на Паркинсон (PD) е хронично, постоянно прогресиращо дегенеративно мозъчно заболяване, при което селективно се засягат допаминергичните неврони на компактната част на substantia nigra. PD е едно от най-често срещаните заболявания на възрастните хора и е причина за над 80% от случаите на паркинсонизъм. Заболяването се среща при всеки стотен човек и, непрекъснато прогресирайки, води до увреждане. Основните двигателни прояви на PD: акинезия, ригидност, тремор в покой и постурална нестабилност са свързани главно с намаляване на съдържанието на допамин в стриатума и неговата корекция, въпреки че не засяга първичния дегенеративен процес, помага за отслабване на много симптоми на PD. Има 3 основни възможности за попълване на дефицита на допамин: използването на предшественик на допамин, използването на агенти, които инхибират разграждането на допамина, използването на агенти - „заместители“ на допамин, които могат да стимулират допаминови рецептори като него [1, 3].

Появата на L-DOPA (леводопа) лекарства направи драматични промени в живота на милиони пациенти с PD. Те продължават да бъдат основата при лечението на това заболяване. Но с течение на времето стана ясно, че терапевтичният ресурс на лекарствата с леводопа е ограничен и след няколко години тяхната ефективност е почти неизбежно намалена, което до голяма степен се дължи на продължаващата дегенерация на невроните на substantia nigra, която лекарствата на леводопа не предотвратяват. В резултат на намаляване на броя на невроните, способността на допаминергичните окончания в стриатума да улавят леводопа, да я превръща в допамин, да натрупва невротрансмитер и при необходимост да я освобождава в синаптичната цепнатина намалява. Дългосрочното лечение с леводопа също променя функционалното състояние на допаминовите рецептори. Всичко това води до намаляване на прага за поява на лекарствени дискинезии и неравномерния ефект на леводопа - моторни колебания.

Освен това, експерименталните данни доказват, че леводопа, подобно на самия допамин, има токсичен ефект върху културата на допаминергичните неврони, причинявайки образуването на цитотоксични свободни радикали. И въпреки че в условията на цял организъм този отрицателен ефект може да бъде неутрализиран от различни защитни реакции и не е възможно да се открие в лабораторни експерименти или клинични проучвания, при предписване на леводопа лекарства, човек трябва да се придържа към принципа на разумен минимум.

В това отношение от особено значение е търсенето на агенти, които директно стимулират допаминовите рецептори, заобикаляйки постоянно дегенериращите нигростриатални неврони. Агонистите на допаминовите рецептори (ADR) са просто клас лекарства, които имат способността директно да стимулират допаминовите рецептори в мозъка и други телесни тъкани..

Класификация на ADR

Има 2 основни подкласа на НЛР: ерголинови агонисти, които са производни на ергот (бромокриптин, перголид, лизурид, каберголин) и неерголинови агонисти (апоморфин, прамипексол, ропинирол).

Ефектът на НЛР зависи от вида на допаминовите рецептори, върху които действат. Традиционно съществуват два основни типа допаминови рецептори (D1 и D2), които се различават по функционални и фармакологични свойства. През последните години, използвайки молекулярно генетични методи, са идентифицирани поне 5 вида допаминови рецептори: някои от тях имат фармакологичните свойства на D1 рецепторите (D1, D5), други имат свойствата на D2 рецепторите (D2, D3, D4). По този начин в момента е обичайно да се говори за 2 основни семейства допаминови рецептори (D1 и D2). Ефектите от стимулирането на D1 и D2 са различни не само поради различни биохимични процеси, предизвикани от стимулация на рецепторите, но и поради различна локализация на рецепторите. По-специално, стимулирането на D1 рецепторите чрез активиране на директен път, който следва от стриатума директно към изходящите структури на базалните ганглии и след това през таламуса към кората, улеснява адекватните в момента движения, инициирани в премоторната кора. Стимулирането на D2 рецепторите чрез инхибиране на „индиректния” път, следващ от стриатума към изходящите структури на базалните ганглии през страничния сегмент на globus pallidus и субталамичното ядро, което обикновено инхибира неадекватни движения, също води до повишена двигателна активност. Повечето допаминергични неврони имат пресинаптични авторецептори, чиято роля играят D2 и D3 рецепторите: тяхното активиране намалява активността на неврона, включително синтеза и освобождаването на допамин. Невропротективният ефект на ADR може да бъде реализиран чрез активиране на авторецептори.

При PD има естествена промяна във функционалното състояние на допаминовите рецептори. В началния стадий на заболяването броят на пресинаптичните D2 рецептори в невроните на substantia nigra намалява, но детервационната свръхчувствителност на постсинаптичните рецептори (предимно D2) се развива в стриатума. Антипаркинсоновият ефект на ADR се свързва главно със стимулирането на D2 рецепторите. Но през последните години е проучена ефективността на агонистите на D1 рецептора, които са по-малко склонни да причинят дискинезии, отколкото агонистите на D2 рецепторите..

Използването на НЛР в ранен стадий на ПД

Ограниченият период на висока ефикасност на леводопа лекарства принуждава предписването на лекарства леводопа да бъде отложено до момента, в който други антипаркинсонови лекарства не са в състояние да коригират нарастващия двигателен дефект. Редица проучвания показват, че в ранен стадий на PD, ADR при някои пациенти не отстъпва по ефективност на леводопа лекарствата и им позволява да отложат назначаването си за няколко месеца, а понякога и години [17, 19].

Нашите проучвания показват, че ADR (бромокриптин, перголид и прамипексол), предписан като монотерапия, може да причини значително функционално подобрение при значителна част от пациентите с ранен стадий на PD. По този начин, на фона на 3-месечно лечение с бромокриптин (в доза до 20 mg / ден), средната тежест на симптомите на паркинсонизъм, оценена с помощта на Единната скала за оценка на PD, намалява с 25%. Прамипексол показва още по-висока ефикасност: до края на 4-месечното лечение (при доза до 4,5 mg / ден) тежестта на паркинсоновите симптоми намалява с 47,7%.

НЛР могат да играят особено важна роля при първоначалното лечение на млади пациенти с БП (под 50 години). В този случай трябва да се вземат предвид 2 фактора. Първо, младите пациенти имат по-висока продължителност на живота и съответно почти неизбежно ще се сблъскат с изчерпване на терапевтичния ефект на лекарствата леводопа. На второ място, на фона на лечението с лекарства леводопа, те развиват двигателни колебания и дискинезии по-бързо от възрастните хора. В тази възрастова група пациенти се забавя употребата на леводопа. Поради дългия полуживот (от 5-6 до 24 часа за различни лекарства ADR, в леводопа - 60-90 минути) и липсата на конкуренция от диетичните аминокиселини за абсорбция в кръвта или проникване през кръвно-мозъчната бариера, нежеланите реакции предизвикват по-стабилна и физиологична стимулация на допамина рецептори, което намалява риска от развитие на двигателни флуктуации и дискинезии, които са до голяма степен свързани с нефизиологична интермитентна стимулация на рецепторите по време на лечение с леводопа.

И само в случай, че монотерапията с ADR или тяхната комбинация с амантадин, антихолинергици или МАО В инхибитор селегилин не е довела до достатъчно симптоматично подобрение, препоръчително е да се добави леводопа. Но дори и в този случай, употребата на ADR позволява дългосрочно да се ограничи дозата на леводопа до относително малка стойност (100-200 mg / ден), което също намалява риска от по-нататъшни двигателни колебания и дискинезии [10].

Необходима е малко по-различна тактика в други възрастови категории. На възраст 50 - 70 години лечението започва с ADR само с ниска тежест на двигателен дефект и при липса на изразени когнитивни нарушения, които предразполагат към развитие на странични ефекти. Но някои невролози съветват да се започне лечение с лекарства с леводопа и само когато относително малки дози от него (300-400 mg / ден) не носят достатъчен ефект, добавете ADR, за да избегнете допълнително увеличаване на дозата на леводопа [9]. Добавянето на ADR към препаратите на леводопа позволява да се намали дозата на леводопа без загуба на ефективност с 10-30% и по този начин да се забави развитието на двигателните колебания.

На възраст над 70 години, с появата на функционално значими нарушения, лечението трябва да започне незабавно с лекарства леводопа. При пациентите от тази възрастова група когнитивните увреждания и деменцията са по-чести, поради което те по-често развиват психични разстройства (главно халюцинации), когато се лекуват с антипаркинсонови лекарства, включително ADR. Освен това рискът от ранно развитие на флуктуации и дискинезии е по-нисък за тях и продължителността на живота им не е достатъчно висока, за да консумират терапевтичния ресурс на леводопа лекарства. ADR при пациенти в напреднала възраст се добавя, когато моторните флуктуации и дискинезиите се появят при липса на признаци на деменция.

Допълнителен аргумент в полза на ранното прилагане на НЛР е предполагаемият им невропротективен ефект [18]. Заключението за възможния невропротективен ефект на ADR се основава на експериментални данни, както и на някои теоретични предположения. Метаболизмът на ADR не е свързан с окислителни процеси и не води до образуването на токсични свободни радикали. В допълнение, невропротективният ефект на ADR може да бъде свързан с: намаляване на синаптичната циркулация на допамин (поради ефекта върху D2 авторецепторите); с директен антиоксидантен ефект чрез стимулиране на D1 рецепторите и синтеза на протеини с антиоксидантни свойства, които са „„ чистачи “на свободните радикали, както и индуцирането на ензими с антиоксидантни свойства; със стимулиране на автотрофната активност на невроните, намаляване на тонуса на структурите, дезинхибирани в PD, предимно субталамичното ядро, чиито неврони отделят глутамат в техните краища (включително substantia nigra) и по този начин допринасят за развитието на екситотоксично увреждане на невроните. Експеримент in vitro показа, че различни НЛР подобряват растежа и оцеляването на културите на допаминергичните неврони [7]. Ако невропротективният ефект на ADR е ясно потвърден в специални клинични проучвания, тогава лекарствата за ADR трябва да се предписват възможно най-рано - при първите признаци на заболяването. По този начин, в ранен стадий на заболяването, НЛР позволяват да се забави предписването на леводопа или да се забави ескалацията на дозата му и по този начин значително да се удължи периодът, през който можем да контролираме адекватно симптомите на паркинсония..

Използване на ADR в късен етап на PD

В късния стадий на PD основата на терапията е леводопа, най-ефективното и безопасно антипаркинсоново лекарство. Въпреки това, продължителното му използване, както вече беше посочено, почти неизбежно е придружено от появата на флуктуации и дискинезии, които значително усложняват лечението и изискват специално умение от лекаря. Добавянето на ADR към леводопа значително улеснява тази трудна задача. По-продължителната и по-стабилна стимулация на постсинаптичните рецептори стабилизира функционалното състояние на допаминовите рецептори, засилва и удължава ефекта на леводопа. Добавянето на ADR намалява дозата на леводопа с почти 30%, като същевременно намалява тежестта на антипаркинсоновите симптоми и увеличава продължителността на ефекта на антипаркинсоновите лекарства. Това води до подобряване на качеството на живот на пациентите и намаляване на нуждата им от външни грижи. В количествено изражение способността на ADR да намалява тежестта на колебанията е сравнима с ефективността на други средства, използвани за тяхното коригиране - удължени леводопа лекарства и инхибитори на катехол-О-аминотрансфераза (COMT). Съществуват обаче редица прояви на PD в късен стадий (непредсказуеми колебания или двуфазни дискинезии), при които ADR изглежда има предимство пред други лекарства..

Страничните ефекти на ADR са подобни на тези на леводопа и включват гадене, повръщане, ортостатична хипотония, психични разстройства, но те се развиват по-често, отколкото при леводопа. Възникнали в началото на лечението, впоследствие те са склонни да намаляват. За да се намали вероятността от странични ефекти, ADR първо се предписва в минималната доза, а след това дозата се титрира постепенно, с цел да се получи желаният клиничен ефект (Таблица 1). Трябва да се има предвид, че назначаването на ADR в ниски дози може да доведе до увеличаване на паркинсоновите симптоми поради активиране на пресинаптичните авторецептори и увеличаване на обратното поемане, намаляване на синтеза и освобождаването на допамин в синаптичната цепнатина. Използването на домперидон през началния период на лечение (обикновено първите 2 седмици) намалява гаденето и позволява повишаване на дозата. Ако не е възможно да се достигне терапевтичната доза ADR поради повишена ортостатична хипотония, се препоръчва леко да се увеличи приемът на сол и течности, да се носят еластични чорапи, да се спи с вдигната глава; ако тези мерки са неефективни, допълнително предписвайте флудрокортизон. Важно е да се отбележи, че нежеланите лекарствени реакции са по-склонни да причинят психотични разстройства, отколкото леводопа, особено при пациенти в напреднала възраст с когнитивно увреждане или съпътстващи мозъчно-съдови заболявания. С ранното разпознаване на това усложнение отнемането на наркотици бързо нормализира психическия статус..

Характеристики на основните НРС

Бромокриптин (парлодел) е производно на ергот с относително селективен ефект върху D2 рецепторите, което също е слаб антагонист на D1 рецептора. В ранен стадий на PD бромокриптинът, използван като монотерапия, причинява значително и трайно клинично подобрение, което продължава поне 1 година само при една трета от пациентите [15, 16, 20]. В същото време, за да се получи необходимия терапевтичен ефект, понякога трябва да се увеличи дозата на бромокриптин до 30 mg / ден. С по-нататъшно увеличаване на дозата (до 40 mg / ден), понякога монотерапията може да продължи 3-5 години. Но в същото време вероятността от странични ефекти е по-висока, отколкото при използване на еквивалентна доза от лекарството леводопа. Следователно, при неефективността на средните дози бромокриптин (под формата на монотерапия или в комбинация с антихолинергици, селегилин, амантадин), изглежда по-подходящо да се използва лекарството в комбинация с ниски дози леводопа. Добавянето на бромокриптин към леводопа при пациенти с двигателни флуктуации доведе до намаляване на тежестта на „включване и изключване“ и намаляване на продължителността на акинезията в края на дозата, и поради намаляване на дозата на леводопа (средно с 10%) - и до намаляване на дискинезиите [11]. Основните нежелани реакции включват гадене, ортостатична хипотония, объркване и халюцинации. Подобно на други производни на ергот, бромокриптинът може да причини белодробна и ретроперитонеална фиброза, еритромелалгия и вазоспазъм. Лекарствените дискинезии рядко се появяват при бромокриптин.

Pergolide (Permax) е полусинтетично производно на ергот. За разлика от бромокриптина, той стимулира както D2 (D3), така и D1 рецепторите. Използването на перголид при пациенти с ранен стадий на PD води до значително подобрение при почти половината от пациентите, а след 3 години подобрението продължава при по-малко от една трета от пациентите [20]. Когато се използва перголид при пациенти с ранен стадий на PD, ефикасността и вероятността от странични ефекти могат да бъдат същите като при използване на леводопа. Използването на перголид в комбинация с леводопа може да намали дозата на леводопа с 20-30% и да намали продължителността на периода на изключване с 30% [18]. Важна характеристика на перголида е неговият положителен ефект не само върху дискинезиите, причинени от леводопа, но и върху спонтанната дистония. Важно е да се подчертае, че отговорът на ADR има индивидуален характер: някои пациенти забелязват подобрение при преминаване от бромокриптин към перголид, други - при превключване назад [8]. Основните странични ефекти на перголида са: стомашно-чревно разстройство, замаяност, ортостатична хипотония, ринит, астения, халюцинации, нарушения на съня, вазоспазъм, еритромелалгия, ретроперитонеална и белодробна фиброза.

Прамипексол (Mirapex) е синтетично производно на бензотиазол, което действа предимно върху D3 подтипа на D2 рецепторите. Характеристика на прамипексол е по-ефективно стимулиране на допаминовите рецептори, което е близко по сила до допамин. Няколко отворени и контролирани проучвания, проведени през последните години, както и нашият собствен опит, показват, че при повечето пациенти с ранен стадий на PD лекарството в доза от 1,5-4,5 mg / ден може значително да намали симптомите на паркинсонизъм. Освен това ефектът му може да се запази за 2-4 години, което може значително да забави назначаването на леводопа и да намали риска от моторни колебания и дискинезии [6]. Според сравнителни проучвания прамипексол в доза 4,5 mg / ден е по-ефективен от бромокриптин в доза 20-30 mg / ден. При пациенти с напреднал PD, добавянето на прамипексол може да намали дозата на леводопа с 27%, като същевременно намали периода на изключване с 31% [14]. Поради селективното стимулиране на D3 рецепторите в лимбичната система, лекарството има положителен ефект върху невропсихологичните разстройства при пациенти с ранни стадии на PD и може да бъде полезно при лечението на депресия, което често се наблюдава при пациенти с PD. Прамипексол е по-ефективен от други нежелани лекарствени реакции, намалява тежестта на тремора и позволява подобрение при пациенти с трудно лечима трепереща PD.

Прамипексол, в по-малка степен от бромокриптин, стимулира недопаминергичните рецептори (по-специално алфа-адренергични рецептори, серотонин, мускаринови рецептори), по-рядко причинява периферни автономни странични ефекти (стомашно-чревни или сърдечно-съдови) и се понася по-добре от пациентите. Неерголиновата природа изключва и такива усложнения като стомашна язва, вазоспазъм, белодробна фиброза и др. По този начин прамипексолът има определени предимства пред други НЛР, както в ранните, така и в напредналите стадии на PD..

В същото време в структурата на страничните ефекти на прамипексол централните странични ефекти (халюцинации, нарушения на съня, дискинезия) заемат по-значително място. По-вероятно е да се появят халюцинации и объркване при комбинацията от прамипексол и леводопа в късния стадий на PD - при пациенти с тежки невропсихологични нарушения. Използването на относително високи дози прамипексол, надвишаващи 4,5 mg, изисква специални грижи поради риска от пристъпи на непреодолима сънливост. През последните години са описани няколко случая, когато пристъп на заспиване по време на шофиране, възникнал по време на лечение с прамипексол, е довел до пътнотранспортни произшествия. Трябва да се отбележи обаче, че подобен ефект е възможен при употребата на други допаминергични лекарства. Също така трябва да се внимава в случай на бъбречна недостатъчност, изискваща намаляване на честотата на приложение и дневната доза на лекарството. Подобно на други допаминергични лекарства, прамипексол може да предизвика повишено либидо, което в зависимост от състоянието на пациентите може да има както положителни, така и отрицателни последици..

Ропинирол (Requip) е ново неерголиново лекарство. По структура наподобява допамин и е особено активен в свързването с D2 и D3 рецепторите, като действа, включително върху пресинаптичните авторецептори. В ранен стадий ропиниролът е толкова ефективен, колкото леводопа и е по-ефективен от бромокриптин [5]. По време на 3-годишно проучване ропиниролът осигури адекватна корекция на антипаркинсоновите симптоми при 60% от пациентите. В късния стадий на PD ропиниролът в комбинация с леводопа намалява периода на спиране с 12% и намалява дозата на леводопа с 31%. Нарушенията на съня и гаденето, обикновено преходни, са често срещани странични ефекти..

Апоморфинът е неерголинов агонист, който стимулира D1, D2 и D3 рецепторите. За разлика от други НЛР, апоморфинът се предлага в разтвор и може да се прилага парентерално. Най-често се използва в късния стадий на заболяването при пациенти, страдащи от тежки моторни колебания, особено синдром на изключване. Когато се прилага подкожно, ефектът се проявява след 10-15 минути и продължава 1-2 часа.

Каберголин (Dostinex) е ерголиново лекарство, което е силно активен агонист на D2 рецепторите. Може да се предписва веднъж дневно. При пациенти с ранен стадий на PD лекарството при средна доза от 2,8 mg / ден е сравнимо по ефективност с леводопа. При каберголин усложненията, свързани с продължителното лечение с леводопа, се появяват по-късно. В късния стадий на PD, в комбинация с леводопа, каберголинът намалява продължителността на периода на изключване и намалява дозата на леводопа с 18% [13]. Страничните ефекти са същите като при други нежелани реакции на ерголин.

Можете да намерите списъка с литература на уебсайта http://www.rmj.ru

Mirapex (търговско наименование)

1. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вена А.М. Болест на Паркинсон и синдром на Паркинсон. М, 1999.416 ° С.

2. Федорова Н.В., Сток В.Н. Етиологичната структура на паркинсонизма и клиничната патоморфоза при продължително лечение. // Бюлетин на практическата неврология.-1995.- 1.-P.87-88.

3. Сток В.Н., Федорова Н.В. Лечение на паркинсонизъм. Москва, 1997. 196 с.

4. Щулман Д.Р., Левин О.С. Паркинсонизъм. Наръчник на практичния лекар. М., 1999 S. 419-436

5. Adler C.H., Sethi K.D., Hauser R.A., et al: Ропинирол за лечение на ранна болест на Паркинсон // Неврология49: 393,1997.

6. Bressman S., Shulman L.M., Tanner C., Rajput A., Shannon K., Borchert L., Wright E.C. Дългосрочна безопасност и ефикасност на прамипексол при ранна болест на Паркинсон.// 6-ти международен конгрес по болест на Паркинсон и нарушения на движението Барселона, Испания; 2000 г..

7. Карви П.М., Фиери С., Линг З.Д. Отслабване на индуцирана от леводопа токсичност в мезенцефални култури от прамипексол.// J Neural Transm 1997; 104: 209-228.

8. Factor S.A., Sanchez-Ramos J.R., Weiner W.J. Болест на Паркинсон: Открито проучване на перголид при пациенти с неуспешна терапия с бромокриптин // J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988; 51: 529-533.

9. Gawel M., Riopelle R., Libman I. Bromocriptine при лечението на болестта на Паркинсон. Двойно сляпо проучване срещу L-допа / карбидопа // Adv Neurol 1986; 45: 535-538.

10. Gimenez-Roldan S., Tolosa E., Burguera J., et al. Ранна комбинация от бромокриптин и леводопа при болестта на Паркинсон: проспективно рандомизирано проучване на две паралелни групи за общ период на проследяване от 44 месеца, включително начален 8-месечен двойно-сляп стадий // Clin Neuropharmacol 1997; 20: 67-76.

11. Guttman M. International Pramipexole-Bromocriptine Study Group: Двойно сляпо сравнение на лечението с прамипексол и бромокриптин с плацебо при напреднала болест на Паркинсон // Неврология 49: 1060,1997.

12. Kostic V., Przedborski S., Flaster E., Sternic N. Ранно развитие на индуцирани от леводопа дискинезии и колебания на отговора при болестта на Паркинсон с младо начало // Неврология 1991; 41: 202-205.

13. Lieberman A.N., Olanow C.W., Sethi K., et al. Многоцентрово проучване на ропинирол като допълнително лечение на болестта на Паркинсон // Неврология51: 1057-1062,1998.

14. Lieberman A.N., Ranhosky A., Korts D: Клинична оценка на прамипексол при напреднала болест на Паркинсон: Резултати от двойно-сляпо, плацебо-контролирано, паралелно групово проучване // Неврология49: 162,1997.

15. Mannen T., Mizuno Y., Iwata M., Goto I., Kanazawa I., Kowa H., et al. Многоцентрово, двойно-сляпо проучване върху бромокриптин с бавно освобождаване при лечението на болестта на Паркинсон // Неврология 1991; 41: 1598-602: брой: 10.

16. Montastruc J. L., Rascol O., Senard J. M., et al. Рандомизирано контролирано проучване, сравняващо бромокриптин, към който по-късно е добавена леводопа, само с леводопа при нелекувани преди това пациенти с болест на Паркинсон: петгодишно проследяване // J Neurol Neurosug Pschiatry 1994; 57: 1034-1038.

17. Nakanishi T., Iwata M., Goto I., et al. Национално съвместно проучване за дългосрочните ефекти на бромокриптин при лечението на пациенти с паркинсонова болест // Eur Neurol 1991; 32 (Suppl 1): 9-22.

Агонистите на допаминовите рецептори са предпочитаните лекарства за ранен стадий на болестта на Паркинсон

Н.В. Федорова
Катедра по неврология, RMAPO
Център за екстрапирамидни заболявания на Министерството на здравеопазването на Руската федерация

Традиционно лекарствата за лечение на болестта на Паркинсон (PD) се разглеждат като чисто симптоматична терапия. Доктрината се е утвърдила в съзнанието на лекарите, че лечението в ранните стадии на БП не трябва да започва, докато симптомите на паркинсонизма не започнат да засягат социалната, ежедневната и професионалната дейност на пациента [36]. Напредъкът в разбирането на патогенезата на PD и появата на нови ефективни лекарства направиха този подход не толкова еднозначен. Последните проучвания, използващи невроизобразяващи методи, показват, че латентният период от началото на смъртта на нигростриаталните неврони до появата на първите двигателни симптоми на PD е 6 до 7 години [6]. Увеличението на двигателните нарушения в ранния стадий на PD възниква сравнително бързо: през първата година от наблюдението, резултатът UPDRS се увеличава с 8-10 точки, което е придружено от значително влошаване на качеството на живот [8].

Някои автори смятат, че ранното започване на симптоматична терапия има благоприятен ефект върху незабавното и дългосрочно подобряване на двигателните симптоми, качеството на живот с намаляване на честотата на моторни колебания и дискинезии [41]. Понастоящем има теоретични и практически основания за преразглеждане на традиционния възглед за времето на започване на допаминергичната терапия при PD. Започването на лечението веднага след диагностицирането на заболяването понастоящем се счита за по-обещаваща и ефективна стратегия за фармакотерапия на PD..

Ранното започване на PD терапия трябва да осигури подобряване на ежедневната активност и качеството на живот на пациентите, евентуално да забави прогресията на заболяването и да предотврати развитието на двигателни флуктуации и дискинезии в бъдеще..

Нефармакологичното лечение в ранните етапи на ПД осигурява образователна, психологическа и информационна подкрепа на пациентите и техните роднини; лечебна гимнастика; балансирана диета, която отчита старостта и съпътстващите соматични заболявания, както и предотвратява загубата на тегло и мускулите.

При избора на антипаркинсоново лекарство се вземат предвид много фактори: възрастта на пациента, тежестта на заболяването, наличието или отсъствието на когнитивни нарушения, съпътстващи заболявания, цената на лечението и социално-икономическите фактори. Традиционно терапията в ранен стадий започва с приложението на агонисти на допаминовите рецептори (ADAR), амантадини, по-рядко МАО инхибитори, антихолинергици.

Антихолинергиците (холинолитици) принадлежат към най-стария клас антипаркинсонови лекарства, използвани от края на 19 век. Понастоящем те обикновено се предписват на сравнително млади пациенти (до 55-годишна възраст) с разтърсваща PD със запазени когнитивни функции. Антихолинергиците повлияват незначително ригидността и акинезията, постуралната нестабилност. Страничните ефекти при употребата на тази група лекарства са много по-чести (халюцинации, дезориентация, нарушаване на акомодацията, повишено вътреочно налягане, задържане на урина, тахикардия и др.), Отколкото при употребата на други лекарства (табл. 1).

Таблица 1. Предимства и недостатъци на антихолинергиците

Предимстванедостатъци
- Относително висока ефикасност при тремор в покой
- Намаляване на слюноотделянето при някои пациенти
- Малък контрол на хипокинезията и ригидността
- Висока честота на странични ефекти
- Когнитивно увреждане

Амантадините увеличават синтеза на допамин и освобождаването му в синаптичната цепнатина, предизвикват инхибиране на обратното поемане на допамин; освен това имат лек антихолинергичен ефект. Амантадините са антагонисти на глутаматните рецептори, с които са свързани с възможни невропротективни и антидискинетични ефекти. Непряко потвърждение на невропротективния ефект на амантадините е увеличаване на продължителността на преживяемостта на тези пациенти, които са приемали амантадини дълго време. Въпреки това, ефектът върху основните симптоми на PD при амантадини е незначителен, когато се прилага като монотерапия (Таблица 2)..

Таблица 2. Предимства и недостатъци на амантадините

Предимстванедостатъци
- Потенциален невропротективен ефект
- Възможност за парентерално приложение при PD декомпенсация и акинетични кризи
- Корекция на лекарствени дискинезии
- Лош контрол на хипокинезия, ригидност, тремор с монотерапия
- Възможността за развитие на толерантност при продължителна употреба
- Странични ефекти (халюцинации, дезориентация)

Инхибиторите на моноаминооксидазата (МАО) тип В блокират ензим, който причинява окислително разграждане на моноамините, което води до повече допамин, наличен в невроните. Предполага се, че инхибиторите от МАО тип могат да намалят оксидативния стрес и да инхибират липидната пероксидация, т.е. засягат основната патогенетична връзка в развитието на PD.

Таблица 3. Предимства и недостатъци на МАО тип В инхибитори

Предимстванедостатъци
- Възможност за невропротективен ефект?
- Наличието на антидепресант ефект
- Удължаване на действието на леводопа при явлението изчерпване на дозата
- Ниска ефективност с монотерапия
- Възможност за увеличаване на лекарствените дискинезии и други странични ефекти на леводопа
- Ограничаване на възможността за предписване на някои антидепресанти

От 1971 г. допаминовите рецепторни агонисти (ADAR), които са фундаментално нов клас лекарства, се използват като терапия за пациенти с PD с цел повишаване на намалената допаминергична активност. Поради своите химични свойства, агонистите на допаминовите рецептори директно стимулират DA рецепторите, възпроизвеждайки ефекта на допамина. В исторически план те първо са били предписвани на пациенти с PD като допълнение към леводопа, но по-късно е установено, че в ранните етапи на ADR те имат ефект, сравним по ефективност с леводопа. В допълнение, ранното им приложение намалява риска от двигателни колебания и индуцирани от лекарства дискинезии. Те ефективно контролират основните симптоми на PD, включително треперене, и намаляват тежестта на депресия и тревожност, които често съпътстват PD..

Откриването на ADAR предоставя важна нова фармакотерапевтична стратегия при лечението на PD. Агонистите имат способността директно да стимулират допаминовите рецептори в мозъка, като същевременно предизвикват селективно стимулиране на различни рецепторни подтипове. Фармакологичният ефект на лекарства от този клас се осъществява чрез "заобикаляне" на дегенериращите нигростриатни неврони и не е свързан с превръщането на леводопа в допамин.

ADAR е група лекарства с различен химичен състав. Ефектът на ADAR зависи от вида на DA рецепторите, с които те взаимодействат. Традиционно се разграничават два основни типа DA рецептори (D1 и D2) и през последните години, използвайки молекулярно-генетични методи за изследване, са идентифицирани поне 5 подтипа рецептори, някои от които имат фармакологичните свойства на D1 рецепторите (D1, D5), други - свойства на D2 рецепторите (D2, D3, D4). Подтиповете на DA рецепторите се различават по различна локализация на пре- и постсинаптичните мембрани и по различна чувствителност към ендогенни DA и към ADAR.

Рецепторите от подтипа D2 са локализирани на холинергични и GABAergic неврони в стриатума и на DA неврони на substantia nigra. Рецепторите от подтипа D1 са разположени върху стриатални неврони, които се проектират върху ретикуларната част на substantia nigra. Антипаркинсоновият ефект е свързан със стимулирането на D2 рецепторите. Допаминергичните неврони имат пресинаптични авторецептори, които влияят върху невронната активност и синтеза и освобождаването на допамин. Тяхната роля се играе от D2 и D3 рецепторите. Предполага се, че невропротективният ефект на ADAP е свързан с активирането на тези рецептори. Функцията на D4 и D5 рецепторите остава неизвестна. Някои от ADAR повишават умствените показатели, паметта, вниманието поради селективно взаимодействие с D2 D3 рецепторите на мезолимбичната система и намаляват разрушаването на допамина във фронталната кора.

Съществуват значителни разлики между агонистите в продължителността на плазмения полуживот, свързващ се с норадренергични и серотонергични рецептори [44].

Не са провеждани директни сравнителни проучвания на ефективността на различни ADAR, което затруднява идентифицирането на техните специфични свойства. Някои данни предполагат известни разлики в техния клиничен ефект при пациенти с PD. Например беше установено, че прамипексолът има антидепресант и антитремор ефект [7, 11, 31].

Ефектът на ADAR върху различни видове рецептори е представен в таблица 4..

Таблица 4. Действие на ADAR върху различни видове DA рецептори

НаркотикD1D2D3D4D5
Бромокриптин-+++++
Лизурид+/-++++++?
Перголид+++++++++++
Каберголин++++++?
Прамипексол-++++++++++
Ропинирол-+++++++?
Пирибедил-+++++++++

По този начин прамипексолът (Mirapex) има най-висока селективност на взаимодействие с D2 и D3 рецепторите..

Традиционно ADAR се подразделя на две групи - ерголинови и неерголинови производни (Таблица 5).

Таблица 5. Агонисти на DA рецептора

Ergoline

Неерголин

Име на лекарствотоТърговско наименованиеСъдържание на активното вещество в 1 таблетка (mg)Дневна доза (mg)
1. БромокриптинПарлодел2.510-40
Бромокриптин2,5; пет; десет
2. ПерголидPermax0,05; 0,25; 1.00,75-5,0
3. КаберголинДостинекс0,51,5-4,0
Кабзар0,5
1. ПирибедилПроноран50100-250
2. ПрамипексолMirapex0,125; 0,25; 1,0; 1.51,5-4,5
3. РопиниролРеквизит0,253-12

През последното десетилетие новите лекарства от групата ADAR са широко използвани в началния етап на PD като монотерапия поради добрия им клиничен ефект и предполагаемия невропротективен ефект. От 1996 г. прамипек-зол (mirapex) се използва за лечение на ранните и късните стадии на PD. От 1998 г. до момента са проведени големи многоцентрови международни рандомизирани контролирани проучвания за изследване на ефективността на различни допаминови агонисти в ранните и напредналите стадии на заболяването. Двойно-слепи контролирани проучвания за ефикасността на прамипексол, ропинирол, перголид, когато се прилагат като монотерапия в ранните етапи на PD, показват, че тези лекарства имат подчертан антипаркинсонов ефект. Значителен брой пациенти с PD са останали на монотерапия с ADAR в продължение на 3 години проследяване, след пет години - 35% от пациентите с добър контрол на двигателните нарушения.

Повечето ADAR се предписват три пъти на ден, с изключение на каберголин, който има дълъг полуживот (48-65 часа), така че се предписва веднъж на ден (Таблица 6).

Таблица 6. Полуживот на ADAR

НаркотициПолуживот (часове)Честота на приемане на ден
Бромокриптин3-83
Лизурид2-33
Перголид3–203
Каберголин48-651
Ропинирол3-63
Прамипексол7-93
Пирибедил6-103

ADAR се използва в различни дозирани форми: орално (бромокриптин, пирибедил, перголид, лизурид, ропинирол, прамипексол, каберголин); инжекционен за подкожно приложение (апоморфин) и като кожен пластир (ротиготин).

Полуживотът на последното поколение ADAR е 3-4 пъти по-висок от този на стандартните леводопа лекарства. Това осигурява по-продължителна, близка до физиологичните условия стимулация на DA рецепторите, предотвратява или намалява тежестта на вече развити двигателни колебания и лекарствени дискинезии, свързани с колебания в нивото на концентрацията на леводопа в кръвта и промени в чувствителността на DA рецепторите. Когато се лекува PD с леводопа, многократното приложение на лекарства не може да осигури равномерен синтез и освобождаване на допамин, образуван в негростриатални неврони, през целия ден. С напредването на дегенерацията на тези неврони нивото на ензима DOPA-декарбоксилаза, необходимо за синтеза на DA, също намалява. В по-късните етапи на PD обменът на допамин в синапсите постепенно намалява и става все по-изразен и флуктуиращ..

Дългосрочната употреба на леводопа лекарства неизбежно води до появата на двигателни колебания и лекарствени дискинезии. Средно честотата на моторните колебания се увеличава с 10% годишно при продължителна леводопатия. Освен това, според последните литературни данни, моторните флуктуации и лекарствените дискинезии се диагностицират на по-ранни етапи от лечението, ако се използват специални скали за тяхното откриване. По този начин, по време на двугодишния период на лечение с леводопа при пациенти с PD, изчерпването на дозовия ефект се наблюдава при 38-50%, феноменът включване - при 5-10%, а лекарствените дискинезии - в 30% от случаите. Честотата на моторните колебания зависи и от стадия на PD: на етап 1 на заболяването е 10%, на етап 2 - 38%, а на етап 3 - 50% от случаите.

Патогенетичните фактори за развитието на двигателните флуктуации и лекарствените дискинезии са: пулсираща нефизиологична стимулация на DA рецептори, отразяваща колебания в концентрацията на леводопа в плазмата; загуба на буферната функция на нигростриаталните неврони; увреждане на способността на запазените нигростриални неврони да улавят, отлагат леводопа и синтезират допамин от леводопа; промени във функцията на постсинаптичните DA рецептори.

ADAR не се конкурира с хранителните протеини по време на транспортиране през стомашно-чревния тракт и кръвно-мозъчната бариера, за разлика от лекарствата леводопа. В допълнение, ADR има по-дълъг полуживот в плазмата, този клас лекарства осигурява по-дълго, близо до физиологичните условия, селективно стимулиране на допаминовите рецептори. Много контролирани проспективни проучвания показват, че първоначалната монотерапия с агонист в сравнение с терапията с леводопа значително намалява риска и отлага появата на двигателни колебания и дискинезии на лекарствата [25, 29, 28, 33].

Метаболизмът на ADR не генерира свободни радикали, които могат да ускорят невроналната апоптоза при PD.

Въпреки че резултатите от контролирани клинични проучвания предполагат, че фармакотерапевтичната ефикасност и профилите на страничните ефекти на ADAP са приблизително еднакви, някои проучвания показват, че ефикасността на различните агонисти при пациентите може да се различава. В тази връзка понякога се налага прехвърляне на пациента от един агонист в друг..

Най-честите нежелани реакции на всички ADAR са гадене, повръщане, диспепсия, постурална хипотония, сърдечни аритмии; както и централни странични ефекти под формата на халюцинации и психоза, нарушения на съня и пристъпи на дневна сънливост. Психотични разстройства се наблюдават по-често в напреднала и напреднала възраст при наличие на изразено когнитивно увреждане, поради което тази група пациенти трябва внимателно да предписва ADAP в по-ниски терапевтични дози с по-дълъг период на титриране на дневната доза. През последните години се обсъждат възможни странични ефекти на агонистите под формата на развитие на патологични двигатели (пристрастяване към хазарта, мания за пазаруване, хиперсексуалност).

Производните на ерголин са много по-склонни да причинят периферни странични ефекти (еритромелалгия, белодробна, ретроперитонеална и перикардна фиброза, плеврит, синдром на Рейно, ангина пекторис, артериална хипотония). Голям брой проучвания са установили увреждане на сърдечните клапи по време на продължителна терапия с бромокриптин, перголид и каберголин. Тяхното назначаване изисква по-дълъг период на титриране на дневната доза, по-стриктно наблюдение на пациента, периодична трансторакална ехокардиография.

Необходимостта от заместване на ADAR възниква в случай на странични ефекти, намаляване на ефекта от фармакотерапията, както и необходимостта от лечение на специфични немоторни симптоми (депресия, ортостатична хипотония, нарушения на съня, синдром на неспокойните крака и др.). Необходимото увеличаване на дозата на предписаната ADAP в случай на недостатъчен контрол на двигателните симптоми на паркинсонизъм често е ограничено от риска от повишени нежелани събития като гадене, повръщане, ортостатична хипотония, подуване на краката и ходилата, халюцинации и дезориентация. Рискът от психиатрични симптоми се увеличава при възрастни и сенилни пациенти, както и при наличие на деменция.

Когато се предписва един или друг ADAR, трябва да се вземат предвид съпътстващи соматични заболявания, особено увреждане на черния дроб, бъбреците и сърцето. Така че, в случай на съпътстващо бъбречно заболяване при пациент с PD, трябва да се предпише ADAP, който се метаболизира предимно в черния дроб (Таблица 8).

Таблица 7. Предимства и недостатъци на ADR

Предимстванедостатъци
- Ефективност в ранен стадий, сравнима с леводопа при монотерапия
- Ефект върху тремора
- Намаляване на риска от развитие на моторни колебания и дискинезии на лекарства
- Възможност за намаляване на дозата на леводопа поради адитивния допаминергичен ефект
- Корекция на вече развити двигателни флуктуации и лекарствени дискинезии
- Антидепресивен ефект при редица НЛР
- Подобряване на когнитивните резултати
- Потенциален невропротективен ефект
- Относително висока честота на странични ефекти (невропсихиатрични разстройства, нарушения на съня)

Таблица 8. Метаболитни пътища на ADAR

НаркотикПолуживот (час)Органи
Перголид6Черен дроб
Каберголин68Черен дроб
Лизурид2-3Черен дроб / Бъбрек
ПерголидшестнадесетЧерен дроб / Бъбрек
Прамипексол8-12Бъбреци
Ропинирол6-9Бъбреци

Въз основа на публикувани данни и клиничен опит са определени еквивалентни дози ADAR (табл. 9) [15].

Таблица 9. Ефективни дози ADAR

НаркотикДневна доза мг
Перголид0,511.522.533.544.5
Лизурид0,511.52
Каберголин0.81.52.2533.754.55.256
Прамипексол0,511.522.533.544.5
Ропинирол246осемдесет12четиринадесетшестнадесет18.
Бромокриптинпетдесетпетнадесет20.25тридесет

Важен въпрос е начинът за прехвърляне на пациент с PD с един ADAR на друг. Преминаването на пациент към друг агонист може да стане постепенно, в рамките на една до две седмици, чрез намаляване на дозата на едно лекарство, докато то бъде напълно отменено, последвано от въвеждането на нов агонист и увеличаване на дозата му. Този метод на пенсиониране е често срещан в ежедневната практика [15]. Въпреки това, с използването му, някои влошаване на симптомите на паркинсонизъм са неизбежни..

Друг начин е прехвърлянето на пациента от един в друг агонист, който се предписва веднага на следващия ден в еквивалентна доза без период на ретитация. Според резултатите от няколко проучвания този метод на превод също е безопасен [10, 12]. В допълнение, той не е придружен от временно увеличаване на двигателните симптоми. Едно отворено клинично проучване изследва безопасността на бързото преминаване (на следващия ден) към прамипексол при 227 пациенти с БП, които са получавали или бромокриптин, перголид или ропинирол в комбинация с леводопа [21]. След преминаването на пациентите към прамипексол, се наблюдава подобрение в резултатите за UPDRS с 26-30% при всички пациенти с БП, докато е възможно леко да се намали дневната доза леводопа.

И накрая, третият метод е да се намали дозата на предишния ADAP с постепенно приложение и увеличаване на дозата на друг агонист. При този метод два агониста се разпределят заедно за 2 седмици, по-късно първият агонист се измества от другия [41].

В голямо проучване, което включва 1202 пациенти, Reichmann H. et al. установи, че независимо от методите за прехвърляне на пациенти с PD от други агонисти във прамипексол във всички случаи, е имало подобрение в състоянието на пациента [35]. Причината за прехвърлянето на пациенти с PD на прамипексол е необходимостта от коригиране на тремор, депресия и анхедония.

Прамипексол (Mirapex) - неерголин ADAR, е синтетично производно на аминобензотиазол. Лекарството действа селективно върху D2 и D3 рецепторите, като само леко се свързва с недопаминергичните рецептори. Експериментални данни показват, че ниските дози прамипексол активират пресинаптичните D2 и D3 авторецептори, осигурявайки освобождаване на допамин; в същото време високите дози от лекарството взаимодействат с постсинаптичните D2 и D3 рецептори. Тъй като броят на пресинаптичните DA рецептори значително намалява с дегенерация на нигростриатални неврони, основният ефект на прамипексол в PD се осъществява чрез действието му върху постсинаптичните рецептори. Важно е прамипексолът да не взаимодейства с D1 рецепторите, чието стимулиране, според експериментални данни, води до развитие на лекарствени дискинезии.

Прамипексол се абсорбира бързо след перорално приложение, бионаличността му е много висока - повече от 90%. Той се отстранява главно през бъбреците, като същевременно взаимодейства минимално с чернодробните ензими (цитохром Р 450), без да причинява взаимодействия с други лекарства, които възрастният пациент често е принуден да приема (сърдечно-съдови, антиаритмични, антихипертензивни и други лекарства).

Полуживотът на прамипексол е 8-12 часа. Клиничните проучвания показват, че увеличаването на полуживота на прамипексол при пациенти в напреднала възраст не увеличава риска от странични ефекти на лекарството.

Клиничната ефективност на прамипексол е доказана в голям брой дълги и кратки рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания при лечението на ранни и напреднали стадии на PD..

С монотерапията с прамипексол в ранен стадий тежестта на двигателните нарушения намалява: скалата за оценка на UPDRS (част III) намалява средно с 25% в сравнение с 6,9% влошаване в плацебо групата. Освен това ежедневната активност значително се подобри..

При директно сравнение на ефикасността на прамипексол и леводопа като начална терапия за PD (проучването CALM-PD), прамипексол значително намалява развитието на двигателни флуктуации и лекарствени дискинезии. Първоначалната терапия с прамипексол в продължение на 2 и 4 години при пациенти с ранна БД намалява риска от двигателни колебания („изчерпване“ на дозовия ефект, явления „включване-изключване“) с 30% в сравнение с леводопа; и лекарствени дискинезии - с 50%.

Дългосрочните отворени проучвания показват, че много пациенти с БП могат да останат на прамипексол сами за достатъчно дълъг период (повече от три години), тъй като неговата ефективност в ранните стадии е почти сравнима с тази на лекарствата леводопа.

Поради селективната стимулация на D3 рецепторите в мезолимбичната допаминергична система, прамипексол има положителен ефект върху невропсихологичните разстройства и намалява степента на депресивен синдром (свързването с D3 рецепторите осигурява антидепресант и антианхедоничен ефект).

При PD афективните разстройства (тревожност, депресия) се развиват в 40–90% от случаите (според различни автори). Основните причини за депресия при PD са биохимични нарушения (липса на синтез на норепинефрин и серотонин), както и появата на психологическа реакция на пациента при наличие на хронично прогресивно нелечимо заболяване и неблагоприятни социално-икономически перспективи..

Депресията при PD уврежда ежедневната активност, качеството на живот на пациентите и спазването на предписаната терапия (съответствие). В допълнение, депресията влошава хода на заболяването и е един от рисковите фактори за развитието на последващо когнитивно увреждане. Поради това е важно терапията с ADAR, предписана на пациента, да причини намаляване на тежестта не само на двигателните, но и на афективните разстройства..

Международни двойно-сляпо контролирани проучвания разкриват наличието на дозозависим антидепресивен ефект на прамипексол както при лечението на психиатрични пациенти с депресия, така и при лечението на пациенти с PD с афективни разстройства. В този случай фармакотерапевтичният ефект на прамипексол е по-висок от този на антидепресантите флуоксетин и сертрален [7]. В допълнение е идентифициран и анти-анхедонският ефект на прамипексол [19].

Прамипексол значително намалява тежестта на тремор при PD и подобрява качеството на живот при пациенти с трудни за лечение тремор на заболяването [23]. Тремор се появява при 70–75% от пациентите с PD, докато често има постурални и кинетични компоненти, което значително ограничава качеството на живот на пациентите.

Дневната доза ADAR, както повечето други антипаркинсонови лекарства, се избира постепенно, в рамките на 3-5 седмици чрез титруване (бавно увеличаване) на дозата. Дневната доза агонисти на допаминовите рецептори става стабилна, когато се постигне терапевтичен ефект.

Например, изборът на терапевтична доза прамипексол (Mirapex) се извършва, както следва:
1 седмица лечение - 0,125 mg 3 пъти дневно;
2 седмици лечение - 0,250 mg 3 пъти дневно;
3 седмици лечение - 0,5 mg 3 пъти дневно;
4 седмици лечение - 1 mg 3 пъти дневно;
и т.н. до достигане на ефективна терапевтична доза (максимум 4,5 mg / ден).

Прамипексол, в по-малка степен от ерголин ADAR, стимулира недопаминергични рецептори (алфа-адренергични рецептори, серотонин и мускаринови рецептори), по-рядко причинява периферни автономни, сърдечно-съдови и гастроентерологични странични ефекти. Неерголиновият характер изключва усложнения като стомашна язва, периферен спазъм на съдовете, белодробна и ретроперитонеална фиброза. Често обаче се наблюдават централни странични ефекти - халюцинации, дезориентация, пристъпи на неустоима сънливост през деня и нарушение на съня..

По този начин нежеланите лекарствени реакции понастоящем се използват в ранните стадии на заболяването като монотерапия (ефектът на тези лекарства е сравним в ранните стадии на PD с леводопа) или в комбинация с амантадин, антихолинергични лекарства или селегилин..

Новата патофизиологична концепция предполага, че нефизиологичната допаминова стимулация при приемане на стандартни форми на леводопа лекарства предизвиква цяла каскада от патологични процеси: нарушаване на функцията на допаминергичните и нондопаминергичните рецептори в стриатума; образуването на патологични вътреклетъчни импулси в стриатални неврони и базални ганглии; което в крайна сметка води до моторни колебания и дискинезии. Пулсиращото стимулиране на DA рецепторите води до индуциране на различни промени в генната експресия в стриаталните неврони [34, 27].

Тези данни са в основата на първия избор като лечение за по-млади пациенти, както и пациенти в напреднала възраст без декомпенсирани съпътстващи заболявания на посочените агонисти на DA рецептора..

Един от важните аргументи в полза на целесъобразността започването на PD терапия с назначаването на ADAR е техният възможен невропротективен ефект. Взаимодействието между генетични и екологични фактори е в основата на невродегенеративния процес при PD. Патофизиологичните механизми на невродегенерацията се реализират с помощта на оксидативен стрес, образуването на свободни радикали, развитието на митохондриална и протеозомна дисфункция, както и възпалителни процеси [20]. Многобройни проучвания разкриват антиоксидантните свойства на ADAR in vitro и in vivo. Прякото действие върху митохондриалните мембранни потенциали и инхибирането на апоптозата е друг механизъм на невропротективния ефект на ADAP. Взаимодействието с пресинаптичните допаминергични авторецептори води до намаляване на допаминовия оборот; в резултат на окисляването на ендогенния допамин се образуват свободни радикали, като по този начин ADAP предотвратява увреждането на невроните. Освен това агонистите свързват супероксидните и хидроксилните радикали и противодействат на ефектите на различни токсини [37, 17].

Невропротективният ефект на прамипексол е потвърден в експериментални проучвания върху животни и в културата на допаминергични неврони (in vivo, in vitro). Това е свързано с намаляване на синаптичния оборот на допамина; стимулиране на D1 рецептори; синтез на протеини с антиоксидантни свойства, както и стимулиране на автотрофната активност на невроните, намаляване на тонуса на подкорковите структури (субталамично ядро), дезинхибирано в PD, и намаляване на производството на глутамат.

През последните години пресинаптичната мембрана на допаминергичните синапси е изследвана с помощта на методи за функционално невроизображение (SPECT), използващи различни маркери на допаминовия мембранен транспортер. Като маркери се използва радиолигандът на производното на тропан (123 I) b-CIT. Това съединение отнема няколко часа, за да достигне състояние на баланс в тялото. Сканирането обикновено се прави в деня след инжектирането на това лекарство.

При пациенти с PD свързването на (123 I) b-CIT радиолиганда намалява с около 10% годишно. Това може да се тълкува като отражение на нелинейната смъртност на нигростриаталните неврони. Данните, получени по време на SPECT с (123 I) b-CIT, разкриват, че количеството на допаминовия транспортер при лечението на пациенти с PD с прамипексол намалява в хода на заболяването в значително по-малка степен, отколкото в случай на терапия с леводопа, което вероятно отразява по-бавно прогресиране на заболяването (фиг. 1).

Фигура 1. Намалена абсорбция на радиолиганда в стриатума при пациенти с PD

Понастоящем се провежда уникалното проучване PROUD и се очаква да приключи през юли 2009 г. Целта на това проучване е да се определи ефектът от по-ранното приложение на 1,5 mg прамипексол спрямо забавено приложение (след 6-9 месеца) върху скоростта на прогресиране на двигателните симптоми при пациенти BP. Това многоцентрово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на пациенти с ранни стадии на PD е придружено от невроизображение (SPECT), което определя нивото на допаминовия транспортер, което отразява процеса на дегенерация на допаминергичните неврони [38].

Фармакоикономическо проучване, проведено през 2004 г., показа по-ниски разходи за монотерапия с Mirapex при пациенти с PD в сравнение с леводопа поради намален риск от моторни колебания и дискинезии [24].

По този начин, следните свойства могат да бъдат приписани на предимствата на новото поколение ADAR в сравнение с леводопа препарати:

  • директно стимулиране на DA рецептори;
  • липса на метаболитна конверсия;
  • липса на конкуренция с хранителните аминокиселини за усвояване в червата и проникване през кръвно-мозъчната бариера;
  • дълъг полуживот, осигуряващ стабилна и близка до физиологична стимулация на DA рецептори, което намалява риска от двигателни колебания и дискинезии на лекарствата;
  • липсата на окислителен метаболизъм на ADAP, което от своя страна не води до образуването на свободни хидроксилни радикали, които могат да причинят разрушаване на молекули, съдържащи ДНК, протеини и мембранни липиди; както и ускоряване на невроналната апоптоза;
  • потенциален невропротективен ефект.

Допълнителни перспективи за изследване на ADAR са сравнително проучване на ефективността на различни агонисти на допаминовите рецептори; възможностите за комбинираното им използване. Появяват се първите проучвания, които разкриват ефективността на комбинация от две различни фармакологични свойства на ADAR - ерголиново производно на каберголин и неерголиново производно на прамипексол или ропинирол при пациенти с двигателни колебания по време на терапия с леводопа и при пациенти без двигателни колебания [40].

Съществуват и обещаващи проучвания, които биха могли да потвърдят или опровергаят някои данни, показващи, че двигателните колебания могат да възникнат на фона на монотерапията с ADAR, както и по време на лечението с леводопа [43, 24]. Както е показано в редица експерименти, продължителността на симптоматичния ефект на ADAR може да бъде по-кратка от времето на полуживот в кръвната плазма [14], което може да изисква по-често от трикратно приложение на ADAR през деня.

Освен това изглежда важно да се продължи проучването на невропротективния ефект на ADAR в експериментални условия и в клиничната практика, тяхното влияние върху афективните и когнитивни нарушения при болестта на Паркинсон. Проспективно проучване на ефективността на ADAR при други невродегенеративни заболявания на централната нервна система със синдром на паркинсонизъм.


Следваща Статия
ЕКГ признаци на LVH