Фармакологична група - Блокери на калциевите канали


Лекарствата от подгрупата са изключени. Активиране

Описание

Блокерите на калциевите канали (калциеви антагонисти) са разнородна група лекарства, които имат същия механизъм на действие, но се различават по редица свойства, вкл. върху фармакокинетиката, тъканната селективност, ефект върху сърдечната честота и др..

Калциевите йони играят важна роля в регулирането на различни жизненоважни процеси в организма. Прониквайки в клетки, те активират биоенергийни процеси (трансформация на АТФ в сАМР, фосфорилиране на протеини и др.), Които осигуряват изпълнението на физиологичните функции на клетките. При повишена концентрация (включително при исхемия, хипоксия и други патологични състояния) те могат да засилят прекомерно процесите на клетъчен метаболизъм, да увеличат нуждата от кислород в тъканите и да причинят различни деструктивни промени. Трансмембранният транспорт на калциевите йони се осъществява чрез специални, т.нар. калциеви канали. Каналите за йони Ca 2+ са доста разнообразни и сложни. Те се намират в синоатриалните, атриовентрикуларните пътища, влакната на Пуркине, миокардиалните миофибрили, гладкомускулните клетки на съдовете, скелетните мускули и др..

Историческа справка. Първият клинично важен представител на калциевите антагонисти, верапамил, е получен през 1961 г. в резултат на опитите да се синтезират по-активни аналози на папаверин, който има съдоразширяващ ефект. През 1966 г. се синтезира нифедипин, през 1971 г. - дилтиазем. Верапамил, нифедипин и дилтиазем са най-изследваните представители на калциевите антагонисти, те се считат за прототипни лекарства и е обичайно да се характеризират нови лекарства от този клас в сравнение с тях.

През 1962 г. Хас и Хартфелдер установяват, че верапамилът не само разширява кръвоносните съдове, но също така има отрицателни инотропни и хронотропни ефекти (за разлика от други вазодилататори като нитроглицерин). В края на 60-те години А. Флекенщайн предполага, че ефектът на верапамил се дължи на намаляване на навлизането на Ca 2+ йони в кардиомиоцитите. При изследване на ефекта на верапамил върху изолирани ленти от папиларния мускул на сърцето на животните, той установява, че лекарството предизвиква същия ефект като отстраняването на йони Ca 2+ от перфузионната среда; когато се добавят йони Ca 2+, кардиодепресивният ефект на верапамил се премахва. Приблизително по същото време беше предложено да се назоват лекарства, близки до верапамил (прениламин, галопамил и др.) Калциеви антагонисти.

Впоследствие се оказа, че някои лекарства от различни фармакологични групи също имат способността да въздействат умерено на Ca 2+ тока в клетката (фенитоин, пропранолол, индометацин).

През 1963 г. верапамил е одобрен за клинична употреба като антиангинално средство (антиангинално (анти + ангина пекторис) / антиисхемични лекарства - лекарства, които увеличават притока на кръв към сърцето или намаляват нуждата от кислород, използвани за предотвратяване или облекчаване на пристъпи на ангина). Малко по-рано за същата цел беше предложено друго производно на фенилалкиламин, прениламин (Dipril). По-късно верапамил намира широко приложение в клиничната практика. Прениламинът е по-малко ефективен и вече не се използва като лекарство.

Калциевите канали са сложни трансмембранни протеини, съставени от няколко субединици. Натриевите, бариевите и водородните йони също влизат през тези канали. Разграничете между калциевите канали с напрежение и с рецептор. Чрез зависими от напрежението канали йони Ca 2+ преминават през мембраната веднага щом потенциалът му падне под определено критично ниво. Във втория случай потокът на калциеви йони през мембраните се регулира от специфични агонисти (ацетилхолин, катехоламини, серотонин, хистамин и др.) По време на взаимодействието им с клетъчните рецептори.

В момента има няколко вида калциеви канали (L, T, N, P, Q, R), които имат различни свойства (включително проводимост, продължителност на отваряне) и имат различна локализация на тъканите.

Каналите от тип L (дълготраен голям капацитет, от английски дълготраен - дълготраен, голям - голям; имам предвид проводимостта на канала) бавно се активират по време на деполяризация на клетъчната мембрана и причиняват бавно навлизане на Ca 2+ йони в клетката и образуването на бавен калциев потенциал, например в кардиомиоцитите. Каналите от тип L са локализирани в кардиомиоцитите, в клетките на сърдечната проводима система (синоаурикуларни и AV възли), гладкомускулните клетки на артериалните съдове, бронхите, матката, уретерите, жлъчния мехур, стомашно-чревния тракт, в скелетните мускулни клетки, тромбоцитите.

Бавните калциеви канали се образуват от големи α1-субединица, която формира самия канал, както и по-малки допълнителни субединици - α2, β, γ, δ. Алфа1-субединицата (молекулно тегло 200-250 хиляди) е свързана с комплекс от субединици α2β (молекулно тегло около 140 хиляди) и вътреклетъчна β-субединица (молекулно тегло 55–72 хиляди). Всеки α1-субединицата се състои от 4 хомоложни домена (I, II, III, IV) и всеки домен се състои от 6 трансмембранни сегмента (S1 - S6). Комплекс от α субединици2β и β-субединицата могат да повлияят на свойствата на α1-субединици.

Т-тип канали - преходни (от английския transient - преходни, краткосрочни; имам предвид времето за отваряне на канала), бързо инактивирани. Т-тип канали се наричат ​​нископрагови, тъй като те се отварят при потенциална разлика от 40 mV, докато каналите от тип L се означават като високопрагови - отварят се при 20 mV. Каналите от тип Т играят важна роля в генерирането на сърдечни удари; освен това те участват в регулирането на проводимостта в атриовентрикуларния възел. Калциевите канали от Т-тип се намират в сърцето, невроните, както и в таламуса, различни секреторни клетки и др. Каналите от N-тип (от английския neuronal - което означава преобладаващо разпределение на каналите) се намират в невроните. N-каналите се активират по време на прехода от много отрицателни стойности на мембранния потенциал към силна деполяризация и регулират секрецията на невротрансмитери. Потокът на Ca 2+ йони през тях в пресинаптичните терминали се инхибира от норепинефрин чрез α-рецептори. Каналите от тип P, първоначално идентифицирани в клетките на Purkinje на малкия мозък (откъдето идва и името им), се намират в гранулирани клетки и в гигантски аксони на калмари. N-, P-, Q- и наскоро описани R-тип канали регулират секрецията на невротрансмитери.

В клетките на сърдечно-съдовата система има предимно бавни калциеви канали от L-тип, както и T- и R-типове, а в гладкомускулните клетки на съдовете има канали от три вида (L, T, R), в клетките на миокарда - главно от L-тип, а в клетките на синусовия възел и неврохормоналните клетки - Т-тип канали.

Класификация на калциевите антагонисти

Има много класификации на CCB - в зависимост от химическата структура, тъканната специфичност, продължителността на действие и т.н..

Най-широко използваната класификация отразява химическата хетерогенност на калциевите антагонисти..

Въз основа на химическата структура, обикновено калциевите антагонисти от L-тип се разделят на следните групи:

- фенилалкиламини (верапамил, галопамил и др.);

- 1,4-дихидропиридини (нифедипин, нитрендипин, нимодипин, амлодипин, лацидипин, фелодипин, никардипин, израдипин, лерканидипин и др.);

- бензотиазепини (дилтиазем, клентиазем и др.);

- дифенилпиперазини (цинаризин, флунаризин);

От практическа гледна точка, в зависимост от ефекта върху тонуса на симпатиковата нервна система и сърдечната честота, калциевите антагонисти се разделят на две подгрупи - рефлекторно нарастваща (дихидропиридинови производни) и намаляваща (верапамил и дилтиазем, по отношение на действието си до голяма степен са подобни на бета-блокерите) сърдечната честота.

За разлика от дихидропиридините (които имат лек отрицателен инотропен ефект), фенилалкиламините и бензотиазепините имат отрицателен инотропен (намалена контрактилитет на миокарда) и отрицателен хронотропен (забавяне на сърдечната честота) ефект.

Според класификацията, дадена от И. Б. Михайлов (2001), BPC е разделен на три поколения:

а) верапамил (Isoptin, Finoptin) - производни на фенилалкиламин;

б) нифедипин (Fenigidin, Adalat, Corinfar, Kordafen, Kordipin) - дихидропиридинови производни;

в) дилтиазем (Диазем, Дилтиазем) - производни на бензотиазепин.

а) група на верапамил: галопамил, анипамил, фалипамил;

б) нифедипинова група: исрадипин (Lomir), амлодипин (Norvasc), фелодипин (Plendil), нитрендипин (Octidipine), нимодипин (Nimotop), никардипин, лацидипин (Lazipil), риодипин (Foridon);

в) група дилтиазем: клентиазем.

В сравнение с CCB от първо поколение, CCB от второ поколение имат по-голяма продължителност на действие, по-висока тъканна специфичност и по-малко странични ефекти..

Представителите на CCB от трето поколение (нафтопидил, емопамил, лерканидипин) имат редица допълнителни свойства, например алфа-адренолитична (нафтопидил) и симпатолитична активност (емопамил).

Фармакологични свойства

Фармакокинетика. CCB се прилагат парентерално, орално и сублингвално. Повечето калциеви антагонисти се дават през устата. Съществуват форми за парентерално приложение за верапамил, дилтиазем, нифедипин, нимодипин. Нифедипин се използва сублингвално (например при хипертонична криза; таблетката се препоръчва да се дъвче).

Като липофилни съединения, повечето CCB се абсорбират бързо, когато се приемат през устата, но поради ефекта „първо преминаване“ през черния дроб, бионаличността е силно варираща. Изключение правят амлодипин, израдипин и фелодипин, които се абсорбират бавно. Свързването с кръвните протеини, главно албумин, е високо (70–98%). тмакс е 1-2 часа за лекарства от 1-во поколение и 3–12 часа за CCL от 2-ро - 3-то поколение и също зависи от формата. За сублингвално приложение Cмакс постигнати в рамките на 5-10 минути. Средно T1/2 от кръв за 1-во поколение CCBs - 3-7 часа, за 2-ро поколение CCCs - 5-11 часа. CCB проникват добре в органите и тъканите, обемът на разпределение е 5-6 l / kg. CCBs са почти напълно биотрансформирани в черния дроб; метаболитите обикновено са неактивни. Някои калциеви антагонисти обаче имат активни производни - норверапамил (T1/2 около 10 часа, има приблизително 20% от хипотензивната активност на верапамил), деацетилдиазем (25-50% от коронарната дилатационна активност на изходното съединение - дилтиазем). Екскретира се предимно чрез бъбреците (80-90%), отчасти през черния дроб. При многократно поглъщане бионаличността може да се увеличи и екскрецията да се забави (поради насищане на чернодробните ензими). Същите промени във фармакокинетичните параметри се наблюдават и при чернодробна цироза. Елиминирането се забавя и при пациенти в напреднала възраст. Продължителността на действието на 1-во поколение CCL е 4-6 часа, 2-ро поколение - средно 12 часа.

Основният механизъм на действие на калциевите антагонисти е, че те инхибират проникването на калциеви йони от извънклетъчното пространство в мускулните клетки на сърцето и кръвоносните съдове чрез бавни калциеви канали от L-тип. Чрез намаляване на концентрацията на Ca 2+ йони в кардиомиоцитите и съдовите гладкомускулни клетки, те разширяват коронарните артерии и периферните артерии и артериоли, имат подчертан вазодилататорен ефект..

Спектърът на фармакологичната активност на калциевите антагонисти включва ефекта върху контрактилитета на миокарда, активността на синусовите възли и AV проводимостта, съдовия тонус и съдовото съпротивление, бронхиалната, стомашно-чревната и пикочната система. Тези лекарства имат способността да инхибират тромбоцитната агрегация и да модулират освобождаването на невротрансмитери от пресинаптичните терминали.

Ефекти върху сърдечно-съдовата система

Съдове. За свиването на съдовите гладкомускулни клетки е необходим калций, който, навлизайки в цитоплазмата на клетката, образува комплекс с калмодулин. Полученият комплекс активира киназата на миозиновите леки вериги, което води до тяхното фосфорилиране и възможността за образуване на напречни мостове между актина и миозина, което води до свиване на гладкомускулните влакна.

Чрез блокиране на L-каналите калциевите антагонисти нормализират трансмембранния поток на Ca 2+ йони, нарушени при редица патологични състояния, главно при артериална хипертония. Всички калциеви антагонисти предизвикват отпускане на артериите и почти нямат ефект върху венозния тонус (не променяйте предварително натоварването).

Сърце. Нормалната функция на сърдечния мускул зависи от потоците калциеви йони. За конюгацията на възбуждане и свиване във всички клетки на сърцето е необходимо въвеждането на калциеви йони. В миокарда, навлизайки в кардиомиоцита, Ca 2+ се свързва с протеинов комплекс - т. Нар. Тропонин, докато конформацията на тропонин се променя, блокиращият ефект на тропонин-тропомиозиновия комплекс се елиминира, образуват се мостове на актомиозин, в резултат на което кардиомиоцитът се свива.

Чрез намаляване на тока на извънклетъчните калциеви йони, CCBs причиняват отрицателен инотропен ефект. Отличителна черта на дихидропиридините е, че те предимно разширяват периферните съдове, което води до подчертано барорефлекторно повишаване на тонуса на симпатиковата нервна система и отрицателният им инотропен ефект се изравнява.

В клетките на синусовия и AV възлите деполяризацията се дължи главно на постъпващия калциев ток. Ефектът на нифедипин върху автоматизма и AV проводимостта се дължи на намаляване на броя на функциониращите калциеви канали при липса на ефект върху времето на тяхното активиране, инактивиране и възстановяване..

С увеличаване на сърдечната честота степента на блокада на каналите, причинена от нифедипин и други дихидропиридини, практически не се променя. В терапевтични дози дихидропиридините не инхибират проводимостта по AV възела. Напротив, верапамил не само намалява калциевия поток, но и инхибира деактивирането на канала. Освен това, колкото по-висока е сърдечната честота, толкова по-голяма е степента на блокада, причинена от верапамил, както и от дилтиазем (в по-малка степен) - това явление се нарича честотна зависимост. Верапамил и дилтиазем намаляват автоматизма, забавят AV проводимостта.

Бепридил блокира не само бавните калциеви канали, но и бързите натриеви канали. Има пряк отрицателен инотропен ефект, намалява сърдечната честота, причинява удължаване на QT интервала и може да провокира развитието на полиформна камерна тахикардия.

В регулирането на дейността на сърдечно-съдовата система участват и Т-тип калциеви канали, които в сърцето са локализирани в синусово-предсърдните и атриовентрикуларните възли, както и в влакната на Пуркине. Създаден е калциев антагонист, мибефрадил, който блокира каналите от L- и Т-тип. Чувствителността на каналите от тип L към него е с 20-30 по-малка от чувствителността на Т-каналите. Практическата употреба на това лекарство за лечение на артериална хипертония и хронична стабилна ангина пекторис е спряна поради сериозни странични ефекти, очевидно поради инхибиране на P-гликопротеина и изоензима CYP3A4 на цитохром P450, както и поради нежелани взаимодействия с много кардиотропни лекарства.

Селективност на тъканите. В най-общата форма разликите в ефекта на CCB върху сърдечно-съдовата система са, че верапамил и други фенилалкиламини действат главно върху миокарда, вкл. върху AV проводимостта и в по-малка степен върху съдовете, нифедипин и други дихидропиридини, в по-голяма степен върху съдовите мускули и по-малко върху сърдечната проводима система, а някои имат селективен тропизъм за коронарните артерии (незолдипин - не е регистриран в Русия) или мозъчния (нимодипин ) съдове; дилтиазем заема междинно положение и приблизително еднакво засяга съдовете и проводящата система на сърцето, но по-слаб от предишните.

BKK ефекти. Тъканната селективност на CCBs определя разликата в техните ефекти. Така че, верапамил причинява умерена вазодилатация, нифедипин - изразена вазодилатация.

Фармакологичните ефекти на лекарствата от групата на верапамил и дилтиазем са сходни: те имат отрицателен чужд, хроно- и дромотропен ефект - те могат да намалят контрактилитета на миокарда, да намалят сърдечната честота, да забавят атриовентрикуларната проводимост. В литературата те понякога се наричат ​​"кардиоселективни" или "брадикардни" CCB. Създадени са калциеви антагонисти (главно дихидропиридини), които имат силно специфичен ефект върху отделни органи и съдови области. Нифедипин и други дихидропиридини се наричат ​​"вазоселективни" или "вазодилатиращи" CCB. Нимодипинът, който има висока липофилност, е разработен като лекарство, което действа върху мозъчните съдове, за да облекчи техния спазъм. В същото време дихидропиридините нямат клинично значим ефект върху функцията на синусовия възел и атриовентрикуларната проводимост, обикновено не оказват влияние върху сърдечната честота (обаче сърдечната честота може да се увеличи в резултат на рефлекторно активиране на симпато-надбъбречната система в отговор на рязкото разширяване на системните артерии).

Калциевите антагонисти имат подчертан съдоразширяващ ефект и имат следните ефекти: антиангинален / антиисхемичен, хипотензивен, органопротективен (кардиопротективен, нефропротективен), антиатерогенен, антиаритмичен, понижаване на налягането в белодробната артерия и дилатация на бронхите - типично за някои CCB (редукция на дихидропиридин).

Антиангиналният / антиисхемичният ефект се дължи както на директен ефект върху миокарда и коронарните съдове, така и на ефект върху периферната хемодинамика. Чрез блокиране на потока на калциевите йони в кардиомиоцитите, CCB намаляват механичната работа на сърцето и намаляват консумацията на кислород от миокарда. Разширяването на периферните артерии причинява намаляване на периферното съпротивление и кръвното налягане (намалено допълнително натоварване), което води до намаляване на стреса на миокардната стена и нуждата от кислород в миокарда.

Хипотензивният ефект е свързан с периферна вазодилатация, докато системното съдово съпротивление намалява, кръвното налягане намалява и притокът на кръв към жизненоважни органи - сърцето, мозъка, бъбреците - се увеличава. Антихипертензивният ефект на калциевите антагонисти се комбинира с умерен диуретичен и натриуретичен ефект, което води до допълнително намаляване на OPSS и BCC.

Кардиопротективният ефект е свързан с факта, че вазодилатацията, причинена от CCB, води до намаляване на системното съдово съпротивление и кръвното налягане и съответно до намаляване на натоварването, което намалява работата на сърцето и нуждата от кислород в миокарда и може да доведе до регресия на миокардната хипертрофия на лявата камера и подобряване на диастоличната миокардна функция.

Нефропротективният ефект се дължи на елиминирането на бъбречната вазоконстрикция и увеличаването на бъбречния кръвоток. В допълнение, CCB увеличават скоростта на гломерулна филтрация. Увеличава натриурезата, допълвайки хипотензивния ефект.

Има данни за антиатерогенен (антисклеротичен) ефект, получен при проучвания върху култура на човешка аортна тъкан, върху животни, както и в редица клинични проучвания..

Антиаритмичен ефект. ККБ с изразена антиаритмична активност включват верапамил, дилтиазем. Калциевите антагонисти от дихидропиридинова природа нямат антиаритмична активност. Антиаритмичният ефект е свързан с инхибиране на деполяризацията и забавяне на проводимостта в AV възела, което се отразява в ЕКГ чрез удължаване на QT интервала. Калциевите антагонисти могат да инхибират фазата на спонтанна диастолна деполяризация и по този начин да потиснат автоматизма, предимно на синоатриалния възел.

Намаляването на агрегацията на тромбоцитите е свързано с нарушение на синтеза на проагрегантни простагландини.

Основната употреба на антагонисти на калциевите йони се дължи на ефекта им върху сърдечно-съдовата система. Чрез причиняване на вазодилатация и намаляване на OPSS, те понижават кръвното налягане, подобряват коронарния кръвен поток и намаляват нуждата от миокарден кислород. Тези лекарства понижават кръвното налягане пропорционално на дозата, в терапевтични дози, те леко повлияват нормалното кръвно налягане, не причиняват ортостатични явления.

Общите показания за назначаването на всички CCB са артериална хипертония, ангина на натоварване, вазоспастична ангина (Prinzmetal), но фармакологичните характеристики на различни представители от тази група определят допълнителни показания (както и противопоказания) за тяхното използване..

Лекарствата от тази група, които влияят на възбудимостта и проводимостта на сърдечния мускул, се използват като антиаритмици; те се класифицират в отделна група (IV клас антиаритмични лекарства). Калциевите антагонисти се използват при суправентрикуларна (синусова) тахикардия, тахиаритмии, екстрасистоли, предсърдно трептене и предсърдно мъждене.

Ефективността на CCB при ангина пекторис се дължи на факта, че те разширяват коронарните артерии и намаляват нуждата от кислород в миокарда (поради намаляване на кръвното налягане, сърдечната честота и контрактилитета на миокарда). Плацебо-контролираните проучвания показват, че CCB намаляват честотата на пристъпите на стенокардия и намаляват депресията на ST сегмента по време на тренировка.

Развитието на вазоспастична ангина се определя от намаляване на коронарния кръвен поток, а не от увеличаване на миокардната нужда от кислород. Ефектът на CCB в този случай вероятно се медиира от разширяването на коронарните артерии, а не от ефекта върху периферната хемодинамика. Предпоставка за използването на CCB при нестабилна ангина пекторис беше хипотезата, според която водещата роля в нейното развитие играе спазъм на коронарните артерии..

Ако ангина пекторис е придружена от суправентрикуларни (надкамерни) нарушения на ритъма, тахикардия, се използват лекарства от групата на верапамил или дилтиазем. Ако ангина пекторис се комбинира с брадикардия, нарушения на AV проводимостта и артериална хипертония, се предпочитат лекарства от групата на нифедипин.

Дихидропиридините (нифедипин в дозирана форма с бавно освобождаване, лацидипин, амлодипин) са лекарствата на избор при лечението на хипертония при пациенти със заболяване на каротидната артерия.

За хипертрофична кардиомиопатия, придружена от нарушение на процеса на релаксация на сърцето в диастола, се използват лекарства от второ поколение група верапамил.

Досега не са получени доказателства за ефективността на CCB в ранен стадий на миокарден инфаркт или за неговата вторична профилактика. Има доказателства, че дилтиазем и верапамил могат да намалят риска от реинфаркт при пациенти без патологична Q вълна след първия сърдечен удар, за които бета-блокерите са противопоказани.

CCB се използват за симптоматично лечение на болестта и синдрома на Рейно. Доказано е, че нифедипин, дилтиазем и нимодипин намаляват симптомите на болестта на Рейно. Трябва да се отбележи, че CCB от първо поколение - верапамил, нифедипин, дилтиазем се характеризират с кратка продължителност на действие, което налага 3-4 дози на ден и е придружено от колебания в съдоразширяващия и хипотензивния ефект. Дозирани форми с удължено освобождаване на калциеви антагонисти от второ поколение осигуряват постоянна терапевтична концентрация и увеличават продължителността на лекарственото действие.

Клиничните критерии за ефективността на употребата на калциеви антагонисти са нормализиране на кръвното налягане, намаляване на честотата на болковите атаки в гърдите и в сърцето, повишаване на толерантността към упражненията..

КТБ се използват и в комплексната терапия на заболявания на централната нервна система, вкл. Болест на Алцхаймер, сенилна деменция, хорея на Хънтингтън, алкохолизъм, вестибуларни нарушения. За неврологични нарушения, свързани със субарахноидален кръвоизлив, се използват нимодипин и никардипин. CCB се предписват за предотвратяване на студен шок, за премахване на заекването (чрез потискане на спастичното свиване на мускулите на диафрагмата).

В някои случаи целесъобразността на предписването на калциеви антагонисти се дължи не толкова на тяхната ефективност, колкото на наличието на противопоказания за предписване на лекарства от други групи. Например при ХОББ, интермитентна клаудикация, захарен диабет тип 1, бета-блокерите могат да бъдат противопоказани или нежелани..

Редица характеристики на фармакологичното действие на CCB им дават редица предимства в сравнение с други сърдечно-съдови агенти. И така, калциевите антагонисти са метаболитно неутрални - те се характеризират с липсата на неблагоприятен ефект върху метаболизма на липидите, въглехидратите; те не повишават тонуса на бронхите (за разлика от бета-блокерите); не намаляват физическата и умствената активност, не предизвикват импотентност (като бета-блокери и диуретици), не причиняват депресия (като например резерпинови лекарства, клонидин). CCB не оказват влияние върху електролитния баланс, вкл. нива на калий в кръвта (като диуретици и АСЕ инхибитори).

Противопоказания за назначаването на калциеви антагонисти са тежка артериална хипотония (SBP под 90 mm Hg), синдром на болния синус, остър период на миокарден инфаркт, кардиогенен шок; за групата на верапамил и дилтиазем - AV блок с различна степен, тежка брадикардия, синдром на WPW; за групата на нифедипин - тежка тахикардия, аортна и субаортна стеноза.

При сърдечна недостатъчност трябва да се избягват CCB. CCB се предписва с повишено внимание при пациенти с тежка митрална стеноза, тежки мозъчно-съдови инциденти, стомашно-чревна обструкция.

Страничните ефекти на различните подгрупи на калциевите антагонисти варират значително. Неблагоприятните ефекти на CCB, особено дихидропиридини, са причинени от прекомерна вазодилатация - главоболие (много често), виене на свят, артериална хипотония, оток (включително крака и глезените на краката, лактите); при използване на нифедипин - горещи вълни (зачервяване на кожата на лицето, чувство на топлина), рефлекторна тахикардия (понякога); нарушения на проводимостта - AV блокада. В същото време с използването на дилтиазем и особено верапамил се увеличава рискът от проява на ефекти, присъщи на всяко лекарство - инхибиране на функцията на синусовия възел, AV проводимост, отрицателен инотропен ефект. IV приложението на верапамил при пациенти, които преди това са приемали бета-блокери (и обратно) може да причини асистолия.

Възможни са диспептични симптоми, запек (по-често при използване на верапамил). Рядко има обрив, сънливост, кашлица, задух, повишена активност на чернодробните трансаминази. Редките нежелани реакции включват сърдечна недостатъчност и индуциран от лекарства паркинсонизъм.

Приложение по време на бременност. В съответствие с препоръките на FDA (Food and Drug Administration), които определят възможността за използване на лекарства по време на бременност, лекарствата от групата на блокерите на калциевите канали за тяхното въздействие върху плода се класифицират като FDA категория C (Проучванията върху репродукцията на животни разкриват неблагоприятен ефект върху плода и са адекватни и стриктно контролирани не са провеждани проучвания при бременни жени, но потенциалните ползи, свързани с употребата на лекарства при бременни жени, могат да оправдаят тяхната употреба, въпреки възможния риск).

Приложение по време на кърмене. Въпреки че не са докладвани усложнения при хора, дилтиазем, нифедипин, верапамил и евентуално други CCB преминават в кърмата. За нимодипин не е известно дали той преминава в човешкото мляко, но нимодипин и / или неговите метаболити се откриват в млякото на плъхове при по-високи концентрации от тези в кръвта. Верапамил преминава в кърмата, преминава през плацентата и се открива в кръвта на пъпната вена по време на раждането. Бързата IV инжекция причинява майчина хипотония, което води до фетален дистрес.

Нарушена чернодробна и бъбречна функция. В случай на чернодробни заболявания е необходимо да се намали дозата на CCB. При бъбречна недостатъчност корекцията на дозата е необходима само при използване на верапамил и дилтиазем поради възможността за тяхното кумулиране.

Педиатрия. CCB трябва да се използва с повишено внимание при деца под 18-годишна възраст, тъй като тяхната ефективност и безопасност не са установени. Въпреки това, няма конкретни педиатрични проблеми, които биха ограничили използването на CCB в тази възрастова група. В редки случаи са съобщени тежки хемодинамични странични ефекти при новородени и кърмачета след IV приложение на верапамил.

Гериатрия. При възрастни хора CCBs трябва да се използват в ниски дози, тъй като при тази категория пациенти метаболизмът в черния дроб е намален. При изолирана систолна хипертония и склонност към брадикардия е за предпочитане да се предписват дългодействащи дихидропиридинови производни.

Взаимодействие на калциевите антагонисти с други лекарства. Нитратите, бета-блокерите, АСЕ инхибиторите, диуретиците, трицикличните антидепресанти, фентанил, алкохолът усилват хипотензивния ефект. При едновременната употреба на НСПВС, сулфонамиди, лидокаин, диазепам, индиректни антикоагуланти е възможно да се промени свързването с плазмените протеини, значително увеличение на свободната фракция на CCB и съответно повишаване на риска от странични ефекти и предозиране. Верапамил засилва токсичния ефект на карбамазепин върху централната нервна система.

Опасно е да се инжектират CCB (особено групите на верапамил и дилтиазем) с хинидин, прокаинамид и сърдечни гликозиди. възможно е прекомерно намаляване на сърдечната честота. Сокът от грейпфрут (голямо количество) увеличава бионаличността.

Калциевите антагонисти могат да се използват в комбинирана терапия. Комбинацията от производни на дихидропиридин с бета-блокери е особено ефективна. В този случай има потенциране на хемодинамичните ефекти на всяко от лекарствата и увеличаване на хипотензивния ефект. Бета-блокерите предотвратяват активирането на симпато-надбъбречната система и развитието на тахикардия, което е възможно в началото на лечението с CCB, а също така намаляват вероятността от развитие на периферен оток.

В заключение може да се отбележи, че калциевите антагонисти са ефективни средства за лечение на сърдечно-съдови заболявания. За да се оцени ефективността и навременното откриване на нежелани ефекти на CCB по време на лечението, е необходимо да се следи кръвното налягане, сърдечната честота, AV проводимостта, също така е важно да се следи наличието и тежестта на сърдечната недостатъчност (появата на сърдечна недостатъчност може да доведе до премахването на CCB).

Калциеви антагонисти

Механизмът на действие на лекарствата

Калцият е микроелемент, който участва активно в свиването на мускулните влакна, включително в сърдечния мускул. Калциевите антагонисти (или блокери на калциевите канали) ограничават потока на калциевите йони в кардиомиоцитите (миокардни клетки) и съдовите гладки мускулни клетки. В резултат на това свиваемостта на миокарда и съдовите мускули намалява..

Това води до факта, че нуждите на кислорода на миокарда намаляват и коронарните съдове се разширяват. В допълнение, някои блокери на калциевите канали намаляват честотата на нервните импулси през сърдечната проводима система, което води до намаляване на честотата на пулса.

Какви са ефектите на калциевите антагонисти??

  1. Силата на свиване на сърдечния мускул намалява и нуждата от кислород намалява.
  2. Намалява се тонусът на съдовете, снабдяващи сърдечния мускул. Подобрява притока на кръв и кислород към миокарда.
  3. Намалява тонуса на периферните артерии, което намалява допълнителното натоварване на сърцето.
  4. За някои групи сърдечната честота намалява.
  5. Намалява вероятността от образуване на кръвни съсиреци и запушване на кръвоносните съдове от тях, като по този начин намалява честотата на инфаркти и инсулти.
  6. В ранните стадии на атеросклероза те предотвратяват образуването на холестеролни плаки по стените на кръвоносните съдове.

Класификация на калциевите антагонисти

Всички лекарства от тази група са разделени в два класа, които се различават по своята химическа структура. Съществува и класификация според продължителността на експозицията: кратко и продължително действие.

Блокери на калциевите канали

Дихидропиридин

Недихидропиридин

Лекарства от първо поколение

Лекарства от второ поколение

Лекарства от трето поколение

Списък с лекарства и кратко описание

1. Нифедипин.

Отнася се за бързодействащ калциев антагонист. Ефектът настъпва в рамките на 20 минути след поглъщане и продължава 12-24 часа. Лекарството прониква през плацентарната бариера и се екскретира в кърмата, поради което е противопоказано при бременност и кърмене. При продължителна употреба на лекарството няма кумулативен ефект, но може да възникне толерантност, т.е.имунитет.

Лекарството може да причини странични реакции - оток на долните крайници, зачервяване на лицето, главоболие, световъртеж, сънливост, гадене, значително намаляване на кръвното налягане до припадък. Поради това лекарството не трябва да се използва при артериална хипотония, сърдечна недостатъчност, миокарден инфаркт и кардиогенен шок.

Нифедипин съдържа лактоза, поради което лекарството е противопоказано за хора с непоносимост към лактаза. Употребата на Nifedipine едновременно с бета-блокери може да доведе до значително намаляване на кръвното налягане и развитие на колапс.

2. Фелодипин.

Отнася се до калциеви антагонисти с удължено действие. Ефектът се наблюдава след 2-5 часа и продължава 24 часа. Лекарството е от второ поколение, по-меко е от Нифедипин. Практически не инхибира контракциите на миокарда, като по този начин не причинява рефлекторна тахикардия при пациента (ускоряване на пулса). Има съдоразширяващ ефект върху артериите, без да засяга вените, като по този начин не причинява ортостатична хипотония (намаляване на налягането при промяна на положението на тялото).

Лекарството ефективно подобрява храненето на миокарда поради разширяването на онези коронарни съдове, които преди това са били слабо функциониращи. По този начин няма „крадещ ефект“, когато храненето на една част от мускула се случва поради намаляване на храненето в друга област..

Трябва да се използва с повишено внимание при дигоксин (възможно е повишаване нивото на последния в кръвта), при противогъбични лекарства или еритромицин (концентрацията и вероятността от нежелани реакции на фелодипин се увеличава), при бета-блокери (рискът от развитие на хронична сърдечна недостатъчност се увеличава).

Хипотензивният ефект може да не се появи, ако Фелодипин се използва едновременно с хормонални лекарства, противовъзпалителни лекарства, калциеви препарати. Напротив, увеличаване на хипотензивния ефект настъпва при едновременна употреба с други антихипертензивни лекарства.

3. Амлодипин.

Лекарството принадлежи към третото поколение блокери на калциевите канали. Терапевтичният ефект се дължи на способността на лекарството да разширява малките съдове, които хранят сърдечния мускул. По този начин снабдяването с кислород подобрява както исхемичните области на миокарда, така и здравите. Рефлекторна тахикардия не се появява..

С оглед на това действие, основната индикация за употребата на Амлодипин е стабилна стенокардия. Лекарството не трябва да се използва при тежка хипотония, нестабилни цифри на кръвното налягане и в състояние след инфаркт на миокарда. Пациентите с хронична сърдечна недостатъчност, докато приемат Амлодипин, могат да развият белодробен оток.

4. Верапамил.

Лекарството леко понижава кръвното налягане, като по този начин намалява стреса върху сърцето, подобрява сърдечната честота и премахва болката в сърцето. Механизмът на действие се дължи както на директен ефект върху миокарда, така и на ефект върху периферните съдове. Лекарството значително намалява възбудимостта на синусовия възел, който се използва при лечение на аритмии (нарушения на сърдечния ритъм).

Верапамил може да предизвика нежелани реакции: брадикардия (намален сърдечен ритъм), значително намаляване на кръвното налягане, повишаване на сърдечната недостатъчност, главоболие, замаяност, летаргия, припадък, гадене, сърбеж и други.

Поради това не се препоръчва употребата на лекарството при сърдечен блок, хронична сърдечна недостатъчност, артериална хипотония и миокарден инфаркт. Също така не се препоръчва приема на Верапамил за хора, извършващи работа, която изисква повишена концентрация..

Допуска се едновременната употреба на Верапамил и бета-блокери, но не и тяхното интравенозно приложение. При интравенозно приложение на тези групи лекарства може да настъпи значително намаляване на кръвното налягане и сърдечен арест..

5. Дилтиазем.

Лекарство, което се използва широко за облекчаване на пристъпите на суправентрикуларна тахикардия. Той не засяга синусовия ритъм, механизмът му на действие се дължи на намаляване на силата на предсърдните контракции. Поради това пулсът също намалява..

Много бърз ефект се получава при интравенозния ефект на лекарството. Използва се при лечение на пароксизмална суправентрикуларна тахикардия. Намаляването на кръвното налягане след прием на дилтиазем не е критично. Ако стойностите на налягането са в рамките на нормалното, тогава намаляването настъпва незначително.

В допълнение, лекарството не причинява рефлекторна тахикардия. Списък на нежеланите реакции: главоболие, световъртеж, припадък, умора, нарушение на съня, хипотония, сухота в устата, повишен апетит, гадене, повръщане и периферен оток. Тремори, замъглено зрение и белодробен оток могат да се развият с високи дози..

Списък на лекарствата за блокери на калциевите канали: показания и характеристики на употреба

Бавните блокери на калциевите канали (BMCCs) са група лекарства, които имат различен характер на произход, но имат подобен механизъм на действие. В допълнение, те могат да имат различни съпътстващи терапевтични ефекти. Списъкът на лекарствата, блокиращи калциевите канали, се състои от малък брой представители. Техният брой е малко повече от 20.

Група химиотерапевтични средства, наречени калциеви антагонисти, се използват широко в медицината. Тези лекарства се използват за лечение на различни патологии на сърдечно-съдовата система..

Класификацията на калциевите антагонисти се основава на тяхната химическа структура, както и времето им на откриване. По този начин има 4 основни групи, които включват:

  1. Дихидропиридини (нифедипинова група).
  2. Дифенилалкиламини (верапамилна група).
  3. Бензотиазепини (група дилтиазем).
  4. Дифенилпиперазини (група на цинаризин).

Дихидропиридиновите калциеви антагонисти са основната група, тъй като тя непрекъснато се развива и има най-голям брой представители на блокерите на калциевите канали. Освен това има няколко лекарства, които не принадлежат към нито една от горните групи..

Има четири поколения BMCC. Само дихидропиридиновите калциеви антагонисти принадлежат към третото и четвъртото поколение. Първото лекарство, синтезирано в средата на 20-ти век, принадлежащо към тази група лекарства, е Верапамил. Именно това лекарство породи развитието на тази група лекарства..

Основните представители на калциевите антагонисти са:

  • Верапамил, Тиапамил, Фалипамил, които принадлежат към групата на фенилалкиламините.
  • Дилтиазем, Клентиазем представляват бензотиазепини.
  • Цинаризин и флунаризин са дифенилпиперазини.
  • Никардицин, Нифедипин, Нимодипин, Фелодипин, Лацидипин и Лерканидипин са дихидропиридинови калциеви антагонисти.

Групата на дихидропиридин скоро ще бъде попълнена с нови представители, тъй като продължават клиничните изпитвания за редица лекарства, които трябва да бъдат преминати, за да се получи разрешение за навлизане на фармакологичния пазар.

Механизмът на действие на блокерите на калциевите канали е, че тези вещества блокират потока на калциевите йони в клетката. Блокирането на калциевите канали води до промени във функционирането на органите и тъканите. Независимо от естеството на произхода, всяко лекарство ще блокира тези канали.

Показания за употреба

Списъкът с BPC приложения е достатъчно широк. Основните патологии, за които се предписват тези лекарства, са:

  1. Артериална хипертония. Това заболяване е основната индикация за употребата на калциеви антагонисти. Това се дължи на факта, че основният ефект на тези лекарства се счита за хипотензивния ефект..
  2. Различни вариации на ангина пекторис, с изключение на нестабилната форма.
  3. Надкамерни аритмии. Като цяло е възможно да се използват такива лекарства за различни сърдечни аритмии..
  4. Хипертрофична кардиомиопатия с различна етиология.
  5. Болест на Рейно.
  6. Мигрена.
  7. Енцефалопатия.
  8. Нарушения на мозъчното кръвообращение.
  9. Алкохолизъм.
  10. Болест на Алцхаймер.
  11. Сенилен делириум.
  12. Хорея от Хънтингтън.

Освен това някои представители имат антихистаминен ефект, което прави възможно използването им при алергични реакции. Така например, Cinnarizine се използва за уртикария и за премахване на сърбеж.

Използването на лекарства, които блокират калциевите канали при горните заболявания, се основава на факта, че те имат съдоразширяващ ефект. Съдовият спазъм придружава почти всички патологии на сърдечно-съдовата система, което причинява нарушено кръвообращение в тъканите и клетъчна смърт.

Освен това блокирането на постъпването на калций в тъканите прекъсва механизма на смърт на мозъчните клетки, който се наблюдава при инсулти, както и при остри нарушения на кръвообращението. Използването на тези лекарства в първите часове на заболяването дава възможност да се предотврати развитието на трайни нарушения на централната нервна система, като парализа и пареза..

Независимо от това, използването на блокери на калциевите канали при остри нарушения на церебралната циркулация понастоящем се ограничава до употребата на нимодипин при субарахноидален кръвоизлив, за да се предотврати вторична церебрална исхемия поради вазоспазъм. Ползите от BMCC при други видове мозъчно-съдови инциденти не са доказани, поради което в такива ситуации тези лекарства не се препоръчват.

Експерт на портала, лекар от първа категория Тарас Невеличук.

Към днешна дата активно се проучва използването на блокери на калциевите канали за лечение на тежки заболявания на централната нервна система, като болестта на Алцхаймер и хореята на Хънтингтън. Това се дължи на факта, че най-новото поколение лекарства има психотропен ефект, а също така предпазва мозъчните клетки от въздействието на различни негативни фактори. Смята се, че редовният прием на блокери на калциевите канали може значително да удължи периода на безсимптомни състояния при болестта на Алцхаймер..

Състав

Съставът на блокерите на калциевите канали варира. Това се дължи на връзката с различни химически групи. Заедно с присъствието на основното активно вещество, помощните вещества са включени в тези таблетки. Тези компоненти са необходими за образуването на лекарствената форма.

Освен това се произвеждат комбинирани препарати, които освен калциеви антагонисти включват и вещества, принадлежащи към други терапевтични групи. Най-често такива лекарства се комбинират с нитрати, което се използва широко в кардиологията за лечение на ангина пекторис и кардиомиопатия..

Тези лекарства се предлагат под формата на таблетки за перорално и сублингвално приложение, бързоразтварящи се капсули и разтвори за интравенозно приложение. Трябва да се отбележи, че скоростта на проява на терапевтичния ефект зависи както от вида на BMCC, така и от формата на освобождаване и начина на приложение..

По този начин най-бързото понижаване на кръвното налягане се наблюдава при въвеждането на определени лекарства във вената. Особеността на инжекцията е, че лекарството трябва да се инжектира много бавно, така че да няма сериозни нарушения на сърдечния мускул.

Сублингвалните таблетки се всмукват под езика. Поради доброто кръвоснабдяване на устната лигавица, активните вещества бързо се абсорбират в кръвния поток и се разпространяват в тялото..

Най-дълго трябва да се изчака ефектът, когато се използват орални таблетки. След приемането им ефектът настъпва след 30-40 минути (а понякога и по-късно), което се дължи на наличието на храна в стомашно-чревния тракт и продължително производство на ензими за активиране на веществата, съдържащи се в таблетката.

Ползи

Основното предимство на калциевите антагонисти при лечението на заболявания на сърдечно-съдовата система е, че тези лекарства имат няколко ефекта едновременно, като спомагат за нормализиране на кръвообращението и разширяване на лумена на съдовото легло..

Тоест, освен че блокерите на калциевите канали водят до вазодилатация, те имат и редица действия, сред които са:

  1. Повишено производство на урина. Диуретичният ефект насърчава ранното намаляване на кръвното налягане, което се постига в резултат на намаляване на реабсорбцията на натриеви йони в бъбречните тубули.
  2. Потискане на съкратителната функция на сърдечния мускул. Слабите удари на сърцето водят до намаляване на систолното налягане, което характеризира силата на сърцето.
  3. Антитромбоцитно действие. Едно от основните явления, които се наблюдават при нарушение на кръвоснабдяването и вазоспазма, е образуването на кръвни съсиреци. Основният механизъм, който допринася за това, е агрегацията на тромбоцитите. Тоест, кръвните клетки се слепват, образувайки кръвни съсиреци..

Тези терапевтични ефекти могат бързо и ефективно да намалят кръвното налягане и също така да намалят риска от развитие на опасни усложнения като миокарден инфаркт и инсулт. Струва си да се отбележи, че такива усложнения често се откриват при хипертония..

Приложение

Блокерите на калциевите канали се използват в зависимост от диагнозата, въз основа на която е направено назначаването, както и от избора на конкретно лекарство. Независимата употреба на тези лекарства е забранена, тъй като неправилната им употреба може да причини отравяне или развитие на нежелани ефекти.

Преди употреба е необходимо да се подложите на пълен преглед, чиято цел е да се идентифицира диагнозата за назначаването и наличието на съпътстващи патологии, които могат да бъдат противопоказания за употреба.

Най-често срещаните схеми на лечение на хипертония са както следва.

  • Нифедипин се приема от 5 до 10 mg 4 пъти на ден (това лекарство се използва най-често за бързо понижаване на кръвното налягане).
  • Амлодипин, Исрадипин, Фелопидин се предписват по 2,5 mg. Ако не се наблюдава желаният ефект, тогава дозата може постепенно да се увеличи до 10 mg. Фелопидин е разрешено да се приема 2 пъти на ден, а други представители се приемат не повече от веднъж на ден, тъй като те имат силно токсичен ефект върху тялото.
  • Дозировката на Verapamil варира от 40 до 120 mg на доза. Повишава се постепенно, докато се появи стабилен терапевтичен ефект. С развитието на хипертонична криза е възможно интравенозно приложение на Верапамил. Необходимо е много внимателно да се въведе това лекарство под контрола на хемодинамичните параметри. Това лекарство се използва по-често за лечение на суправентрикуларни нарушения на сърдечния ритъм, отколкото за хипертония..
  • Галопамил. Това лекарство се предписва по 50 mg на доза. Дневната доза не трябва да надвишава 200 mg и е по-добре, ако е 100 mg, т.е. две дози от лекарството се предписват на ден.

За други патологии блокерите на калциевите канали се предписват чисто индивидуално, като се вземат предвид възрастта, пола и наличието на други заболявания при човек.

Критерият за ефективност на лечението с калциеви антагонисти е постоянно намаляване на кръвното налягане. Освен това е необходимо да се следи работата на сърцето, особено по време на лечението с Верапамил и неговите производни. За целта редовно се провежда ЕКГ изследване, в резултатите от което могат да се установят функционални нарушения..

Противопоказания

Основните противопоказания за употребата на калциеви антагонисти са следните заболявания и състояния:

  1. Остър миокарден инфаркт. Това остро заболяване е абсолютно и едно от най-важните противопоказания, тъй като употребата на тези лекарства увеличава риска от смърт..
  2. Нестабилна стенокардия.
  3. Ниско кръвно налягане.
  4. Тахикардия (за нифедипиновата група). Дихидропиридиновите блокери на калциевите канали водят до рефлекторно увеличаване на сърдечната честота, което е свързано с намаляване на налягането. Ускорената сърдечна честота може да причини сериозни сърдечни проблеми.
  5. Брадикардия (за групата на верапамил).
  6. Хронична и остра сърдечна недостатъчност. Наличието на сърдечна недостатъчност при пациенти изисква изключване на употребата на калциеви антагонисти, тъй като може да причини прехода на състоянието в стадия на декомпенсация. В такава ситуация може да се развие белодробен оток и други опасни усложнения..
  7. Бременност и период на кърмене.
  8. Деца под 14 години. В редки случаи е разрешено употребата на Верапамил при деца, но това изисква специален подход при избора на дозировка.
  9. Индивидуална непоносимост към лекарството.
  10. Болести на черния дроб и бъбреците, които са придружени от отказ на тяхната функция.

Освен това, при предписване на лекарства е необходимо да се вземат предвид страничните ефекти, сред които са:

  • развитието на периферен оток, който се причинява от разширяването на съдовото легло;
    усещане за топлина в крайниците и областта на лицето;
  • главоболие;
  • тахикардия (рефлекторна реакция на намаляване на съдовия тонус при прием на лекарства от групата на нифедипин);
  • брадикардия (най-често в отговор на приложението на верапамил);
  • запек.

Освен това трябва да се обмислят взаимодействия с други групи лекарства. Така че е строго забранено да се използват някои блокери на калциевите канали (например верапамил, дилтиазем) със сърдечни гликозиди, β-блокери, новокаинамид и антиконвулсанти.

Освен това се наблюдава увеличаване на страничните ефекти при използване на калциеви антагонисти заедно с нестероидни противовъзпалителни лекарства и сулфатни лекарства..

Разрешено е да се комбинира тази група лекарства с такива лекарства:

  1. АСЕ инхибитори.
  2. Нитрати.
  3. Диуретици.

В някои ситуации лекарството може да бъде отменено в резултат на неговата неефективност при този пациент, което изисква преразглеждане на избора и предписване на лекарство с различен механизъм на действие.


Следваща Статия
Нормата на нивата на креатинин при жени в кръвта и урината