Фармакологична група - ангиотензин II рецепторни антагонисти (AT1-подтип)


Лекарствата от подгрупата са изключени. Активиране

Описание

Антагонисти на рецептора на ангиотензин II или AT блокери1-рецептори - една от новите групи антихипертензивни лекарства. Той комбинира лекарства, които модулират функционирането на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (RAAS) чрез взаимодействие с ангиотензиновите рецептори.

RAAS играе важна роля в регулирането на кръвното налягане, патогенезата на артериалната хипертония и хроничната сърдечна недостатъчност (CHF), както и редица други заболявания. Ангиотензините (от ангио - съдови и тензио - напрежение) са пептиди, образувани в тялото от ангиотензиноген, който е гликопротеин (алфа2-глобулин) на кръвна плазма, синтезирана в черния дроб. Под въздействието на ренин (ензим, образуван в юкстагломеруларния апарат на бъбреците), ангиотензиногенният полипептид, който не притежава пресорна активност, се хидролизира, образувайки ангиотензин I, биологично неактивен декапептид, който лесно се подлага на по-нататъшни трансформации. Под действието на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ), който се образува в белите дробове, ангиотензин I се превръща в октапептид - ангиотензин II, който е силно активно ендогенно пресорно съединение.

Ангиотензин II е основният ефектор пептид на RAAS. Има силно вазоконстрикторно действие, повишава OPSS, причинява бързо повишаване на кръвното налягане. В допълнение, той стимулира секрецията на алдостерон и във високи концентрации увеличава секрецията на антидиуретичен хормон (повишена реабсорбция на натрий и вода, хиперволемия) и предизвиква симпатикова активация. Всички тези ефекти допринасят за развитието на хипертония..

Ангиотензин II се метаболизира бързо (полуживот - 12 минути) с участието на аминопептидаза А до образуване на ангиотензин III и след това под въздействието на аминопептидаза N - ангиотензин IV, които имат биологична активност. Ангиотензин III стимулира производството на алдостерон от надбъбречните жлези, има положителна инотропна активност. Ангиотензин IV, вероятно участващ в регулирането на хемостазата.

Известно е, че освен RAAS на системния кръвен поток, чието активиране води до краткосрочни ефекти (включително като вазоконстрикция, повишено кръвно налягане, секреция на алдостерон), има локални (тъканни) RAAS в различни органи и тъкани, вкл. в сърцето, бъбреците, мозъка, кръвоносните съдове. Повишената активност на RAAS на тъканите определя дългосрочните ефекти на ангиотензин II, които се проявяват чрез структурни и функционални промени в прицелните органи и водят до развитие на такива патологични процеси като хипертрофия на миокарда, миофиброза, атеросклеротични съдови лезии на мозъка, увреждане на бъбреците и др..

Сега е показано, че при хората, в допълнение към АСЕ-зависимия път за превръщане на ангиотензин I в ангиотензин II, съществуват и алтернативни пътища, включващи химази, катепсин G, тонин и други серинови протеази. Химазите, или химотрипсиноподобните протеази, са гликопротеини с молекулно тегло около 30 000. Химазите имат висока специфичност за ангиотензин I. В различните органи и тъкани преобладават ACE-зависими или алтернативни пътища на образуване на ангиотензин II. По този начин в тъканта на човешкия миокард са открити сърдечна серинова протеаза, нейната ДНК и иРНК. Освен това, най-голямото количество от този ензим се съдържа в миокарда на лявата камера, където пътят на химазата представлява повече от 80%. Зависимото от хемаза образуване на ангиотензин II преобладава в интерстициума на миокарда, адвентицията и съдовите среди, докато АСЕ-зависимото - в кръвната плазма.

Ангиотензин II може също да се образува директно от ангиотензиноген чрез реакции, катализирани от тъканния плазминогенен активатор, тонин, катепсин G и др..

Смята се, че активирането на алтернативни пътища за образуване на ангиотензин II играе важна роля в процесите на сърдечно-съдово ремоделиране..

Физиологичните ефекти на ангиотензин II, подобно на други биологично активни ангиотензини, се реализират на клетъчно ниво чрез специфични ангиотензинови рецептори.

Към днешна дата е установено съществуването на няколко подтипа ангиотензинови рецептори: AT1, AT2, AT3 и AT4 и т.н.

При хората са идентифицирани и най-пълно проучени два подтипа на мембранно свързани G-протеинови рецептори, свързани с ангиотензин II - подтипове на AT1 и AT2.

AT1-рецепторите са локализирани в различни органи и тъкани, главно в съдовите гладки мускули, сърцето, черния дроб, надбъбречната кора, бъбреците, белите дробове, в някои области на мозъка.

Повечето от физиологичните ефекти на ангиотензин II, включително неблагоприятните, се медиират от AT1-рецептори:

- артериална вазоконстрикция, вкл. вазоконстрикция на артериолите на бъбречните гломерули (особено еферентните), повишено хидравлично налягане в бъбречните гломерули,

- повишена реабсорбция на натрий в проксималните бъбречни тубули,

- секреция на алдостерон от надбъбречната кора,

- секреция на вазопресин, ендотелин-1,

- повишено освобождаване на норепинефрин от симпатиковите нервни окончания, активиране на симпатико-надбъбречната система,

- пролиферация на съдови клетки на гладката мускулатура, интимна хиперплазия, хипертрофия на кардиомиоцитите, стимулиране на съдовите и сърдечни процеси на ремоделиране.

При артериална хипертония на фона на прекомерно активиране на RAAS, AT-медиирано1-рецепторните ефекти на ангиотензин II пряко или косвено допринасят за повишаване на кръвното налягане. В допълнение, стимулирането на тези рецептори е придружено от увреждащия ефект на ангиотензин II върху сърдечно-съдовата система, включително развитието на миокардна хипертрофия, удебеляване на артериалните стени и др..

AT-медиирани ефекти на ангиотензин II2-рецепторите са открити едва през последните години.

Голям брой AT2-рецепторите се намират в тъканите на плода (включително мозъка). В постнаталния период броят на AT2-рецепторите в човешките тъкани намалява. Експериментални изследвания, по-специално при мишки, при които генът, кодиращ АТ, е бил нарушен2-рецептори, предполагат тяхното участие в процесите на растеж и съзряване, включително пролиферация и диференциация на клетките, развитие на ембрионални тъкани, както и формиране на изследователско поведение.

AT2-рецептори се намират в сърцето, кръвоносните съдове, надбъбречните жлези, бъбреците, някои области на мозъка, репродуктивните органи, вкл. в матката, атрезирани яйчникови фоликули, както и в кожни рани. Беше показано, че броят на AT2-рецепторите могат да се увеличат при увреждане на тъканите (включително кръвоносни съдове), миокарден инфаркт, сърдечна недостатъчност. Предполага се, че тези рецептори могат да участват в процесите на регенерация на тъканите и програмирана клетъчна смърт (апоптоза).

Последните проучвания показват, че сърдечно-съдовите ефекти на ангиотензин II, медиирани от AT2-рецептори, противоположни на ефектите, причинени от АТ възбуждане1-рецептори и са относително слабо изразени. AT стимулация2-рецептори, придружени от вазодилатация, инхибиране на клетъчния растеж, вкл. потискане на клетъчната пролиферация (ендотелни и гладкомускулни клетки на съдовата стена, фибробласти и др.), инхибиране на хипертрофия на кардиомиоцитите.

Физиологичната роля на рецепторите за ангиотензин II от тип II (AT2) при хората и връзката им със сърдечно-съдовата хомеостаза в момента не е напълно изяснена.

Синтезирани са високоселективни AT антагонисти2-рецептори (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), които се използват в експериментални изследвания на RAAS.

Други рецептори за ангиотензин и тяхната роля при хората и животните са слабо разбрани..

АТ подтипове бяха изолирани от плъх мезангиум клетъчна култура1-рецептори - AT и AT, различаващи се по афинитет към пептидни агонисти на ангиотензин II (тези подтипове не са открити при хора). AT изолиран от плацентата на плъхове1s-подтип рецептори, чиято физиологична роля все още не е ясна.

AT3-рецептори с афинитет към ангиотензин II се намират върху мембраните на невроните, тяхната функция е неизвестна. AT4-рецепторите се намират в ендотелните клетки. Взаимодействайки с тези рецептори, ангиотензин IV стимулира освобождаването на инхибитор на активатора на плазминоген от тип 1 от ендотела. AT4-рецептори се намират и върху мембраните на невроните, вкл. в хипоталамуса, вероятно в мозъка, те медиират когнитивните функции. Тропичност към AT4-рецептори, в допълнение към ангиотензин IV, има и ангиотензин III.

Дългосрочните изследвания на RAAS не само разкриха значението на тази система в регулирането на хомеостазата, в развитието на сърдечно-съдовата патология, ефекта върху функциите на целевите органи, сред които най-важни са сърцето, кръвоносните съдове, бъбреците и мозъка, но също така доведоха до създаването на лекарства, целенасочено въздействие върху отделни връзки на RAAS.

Научната основа за създаването на лекарства, които действат чрез блокиране на ангиотензиновите рецептори, е изследването на инхибиторите на ангиотензин II. Експериментални проучвания показват, че антагонистите на ангиотензин II, способни да блокират неговото образуване или действие и по този начин да намалят активността на RAAS, са инхибитори на образуването на ангиотензиноген, инхибитори на синтеза на ренин, инхибитори на образуването или активността на АСЕ, антитела, антагонисти на ангиотензиновите рецептори, включително синтетични, непептидни съединения специално блокиращи антитела1-рецептори и др..

Първият блокер на рецепторите за ангиотензин II, въведен в терапевтичната практика през 1971 г., е саралазин, пептидно съединение, подобно по структура на ангиотензин II. Саралазин блокира притискащото действие на ангиотензин II и понижава тонуса на периферните съдове, намалява плазменото съдържание на алдостерон и понижава кръвното налягане. До средата на 70-те години обаче опитът с употребата на саралазин показва, че той притежава свойствата на частичен агонист и в някои случаи дава слабо предвидим ефект (под формата на прекомерна хипотония или хипертония). В същото време добър хипотензивен ефект се проявява при състояния, свързани с високо ниво на ренин, докато на фона на ниско ниво на ангиотензин II или при бързо инжектиране на кръвното налягане се повишава. Поради наличието на агонистични свойства, както и поради сложността на синтеза и необходимостта от парентерално приложение, саралазинът не получи широко практическо приложение.

В началото на 90-те години е синтезиран първият непептиден селективен AT антагонист1-рецептор, ефективен, когато се приема през устата - лозартан, който е получил практическа употреба като антихипертензивно средство.

Понастоящем се използват или се подлагат на клинични изпитвания в световната медицинска практика няколко синтетични непептидни селективни антитела.1-блокери - валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан, епросартан, олмесартан медоксомил, азилсартан медоксомил, золарсартан, тазосартан (золарсартан и тазосартан все още не са регистрирани в Русия).

Има няколко класификации на рецепторните антагонисти на ангиотензин II: по химична структура, фармакокинетични характеристики, механизъм на свързване с рецептори и др..

По химична структура непептидните AT блокери1-рецепторите могат да бъдат разделени на 3 основни групи:

- бифенилови производни на тетразол: лозартан, ирбесартан, кандесартан, валсартан, тазосартан;

- бифенил нететразолови съединения - телмисартан;

- нефенил нететразолови съединения - епросартан.

Поради наличието на фармакологична активност, AT блокери1-рецепторите се разделят на активни дозирани форми и пролекарства. И така, самите валсартан, ирбесартан, телмисартан, епросартан имат фармакологична активност, докато кандесартан цилексетил става активен само след метаболитни трансформации в черния дроб.

В допълнение, AT1-блокерите се различават в зависимост от наличието или отсъствието на активни метаболити. Активни метаболити се намират в лозартан и тазосартан. Например, активният метаболит на лозартан, EXP-3174, има по-силен и по-дълготраен ефект от лозартан (по отношение на фармакологичната активност, EXP-3174 надвишава лосартан с 10-40 пъти).

По механизма на свързване с рецептори, AT блокери1-рецепторите (както и техните активни метаболити) се разделят на конкурентни и неконкурентни антагонисти на ангиотензин II. По този начин лозартанът и епросартанът се свързват обратимо с АТ1-рецептори и са конкурентни антагонисти (т.е. при определени условия, например с повишаване на нивото на ангиотензин II в отговор на намаляване на BCC, те могат да бъдат изместени от местата на свързване), докато валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, както и активният метаболит на лозартан EXP -3174 действат като неконкурентни антагонисти и се свързват необратимо с рецепторите.

Фармакологичното действие на лекарствата от тази група се дължи на елиминирането на сърдечно-съдовите ефекти на ангиотензин II, вкл. вазопресор.

Смята се, че антихипертензивният ефект и други фармакологични ефекти на ангиотензин II рецепторните антагонисти се реализират по няколко начина (един пряк и няколко непреки).

Основният механизъм на действие на лекарства от тази група е свързан с блокадата на AT1-рецептори. Всички те са силно селективни AT антагонисти.1-рецептори. Доказано е, че техният афинитет към AT1- надвишава тази на AT2-рецептори с хиляден фактор: за лозартан и епросартан - над 1000 пъти, телмисартан - над 3 хиляди пъти, ирбесартан - 8,5 хиляди пъти, активен метаболит на лозартан EXP-3174 и кандесартан - 10 хиляди пъти, олмесартан - 12 пъти, 5 хиляди, валсартан - 20 хиляди пъти.

AT блокада1-рецептори предотвратява развитието на ефектите на ангиотензин II, медииран от тези рецептори, което предотвратява неблагоприятното въздействие на ангиотензин II върху съдовия тонус и е придружено от намаляване на повишеното кръвно налягане. Дългосрочната употреба на тези лекарства води до отслабване на пролиферативните ефекти на ангиотензин II върху съдовите гладкомускулни клетки, мезангиалните клетки, фибробластите, намаляване на хипертрофията на кардиомиоцитите и др..

Известно е, че AT1-рецепторите на клетките на юкстагломеруларния апарат на бъбреците участват в регулирането на освобождаването на ренин (съгласно принципа на отрицателната обратна връзка). AT блокада1-рецептори причинява компенсаторно увеличаване на активността на ренин, увеличаване на производството на ангиотензин I, ангиотензин II и др..

В условия на повишено съдържание на ангиотензин II на фона на AT блокада1-рецептори, се проявяват защитните свойства на този пептид, които се реализират чрез стимулиране на АТ2-рецептори и се изразява във вазодилатация, забавяне на пролиферативните процеси и др..

Освен това на фона на повишено ниво на ангиотензини I и II се получава образуването на ангиотензин- (1-7). Ангиотензин- (1-7) се образува от ангиотензин I под действието на неутрална ендопептидаза и от ангиотензин II под действието на пролил ендопептидаза и е друг RAAS ефектор пептид, който има съдоразширяващо и натриуретично действие. Ефектите на ангиотензин- (1-7) се медиират чрез така наречения, все още неидентифициран, ATх рецептори.

Последните проучвания на ендотелната дисфункция при хипертония предполагат, че сърдечно-съдовите ефекти на ангиотензиновите рецепторни блокери също могат да бъдат свързани с ендотелната модулация и ефекти върху производството на азотен оксид (NO). Получените експериментални данни и резултатите от отделни клинични проучвания са доста противоречиви. Може би на фона на AT блокадата1-рецептори, увеличава ендотел-зависимия синтез и освобождаване на азотен оксид, което насърчава вазодилатацията, намаляване на агрегацията на тромбоцитите и намаляване на клетъчната пролиферация.

По този начин, специфичната блокада на AT1-рецептори дава възможност за изразен антихипертензивен и органопротективен ефект. На фона на AT блокадата1-рецептори, неблагоприятният ефект на ангиотензин II (и ангиотензин III, който има афинитет към ангиотензин II рецептори) върху сърдечно-съдовата система се инхибира и, вероятно, се проявява неговият защитен ефект (чрез стимулиране на AT2-рецептори), а действието на ангиотензин- (1-7) се развива чрез стимулиране на АТх -рецептори. Всички тези ефекти допринасят за вазодилатация и отслабване на пролиферативното действие на ангиотензин II по отношение на съдовите и сърдечните клетки.

AT антагонисти1-рецепторите могат да проникнат през кръвно-мозъчната бариера и да инхибират активността на медиаторните процеси в симпатиковата нервна система. Блокиране на пресинаптичните AT1-рецептори на симпатикови неврони в централната нервна система, те инхибират освобождаването на норепинефрин и намаляват стимулацията на съдовите гладкомускулни адренергични рецептори, което води до вазодилатация. Експериментални проучвания показват, че този допълнителен механизъм на съдоразширяващо действие е по-характерен за епросартан. Данните за ефекта на лозартан, ирбесартан, валсартан и др. Върху симпатиковата нервна система (който се проявява при дози, надвишаващи терапевтичните) са много противоречиви.

Всички блокери на AT рецептори1 действа постепенно, антихипертензивният ефект се развива плавно, в рамките на няколко часа след приемане на единична доза, и продължава до 24 часа. При редовна употреба обикновено се постига изразен терапевтичен ефект след 2-4 седмици (до 6 седмици) от лечението.

Характеристиките на фармакокинетиката на тази група лекарства правят използването им от пациентите удобно. Тези лекарства могат да се приемат със или без храна. Единична доза е достатъчна, за да осигури добър хипотензивен ефект през деня. Те са еднакво ефективни при пациенти от различен пол и възраст, включително пациенти над 65 години.

Клиничните проучвания показват, че всички блокери на ангиотензиновите рецептори имат висок антихипертензивен и изразен органопротективен ефект, добра поносимост. Това им позволява да се използват, заедно с други антихипертензивни лекарства, за лечение на пациенти със сърдечно-съдова патология..

Основната индикация за клиничната употреба на ангиотензин II рецепторни блокери е лечението на артериална хипертония с различна тежест. Възможна монотерапия (за лека артериална хипертония) или в комбинация с други антихипертензивни лекарства (за умерени и тежки форми).

В момента, съгласно препоръките на СЗО / IOG (Международно общество за хипертония), се дава предпочитание на комбинираната терапия. Най-рационалната за ангиотензин II рецепторните антагонисти е комбинацията им с тиазидни диуретици. Добавянето на диуретик в ниски дози (напр. 12,5 mg хидрохлоротиазид) може да подобри ефективността на терапията, както се вижда от резултатите от рандомизирани многоцентрови проучвания. Създадени са препарати, които включват тази комбинация - Гизаар (лозартан + хидрохлоротиазид), Ко-диован (валсартан + хидрохлоротиазид), Коапровел (ирбесартан + хидрохлоротиазид), Атаканд Плюс (кандесартан + хидрохлоротиазид) (теликардис + хидрохлоротиазис плюс хидрохлоротиазид).

Редица многоцентрови проучвания (ELITE, ELITE II, Val-HeFT и др.) Са показали ефективността на използването на някои AT антагонисти1-рецептори в CHF. Резултатите от тези проучвания са двусмислени, но като цяло те показват висока ефективност и по-добра (в сравнение с АСЕ инхибиторите) толерантност..

Резултатите от експериментални и клинични проучвания показват, че AT рецепторни блокери1-подтип не само предотвратяват процесите на сърдечно-съдово ремоделиране, но и предизвикват обратното развитие на хипертрофия на лявата камера (LVH). По-специално беше показано, че при продължителна терапия с лозартан пациентите показват тенденция към намаляване на размера на лявата камера в систола и диастола, увеличаване на контрактилитета на миокарда. Регресия на LVH се наблюдава при продължителна употреба на валсартан и епросартан при пациенти с артериална хипертония. Някои рецепторни блокери от АТ подтипа1 установи способността да подобрява бъбречната функция, вкл. с диабетна нефропатия, както и показатели за централна хемодинамика при ХСН. Докато клиничните наблюдения относно ефекта на тези агенти върху прицелните органи са малко, но изследванията в тази област продължават активно.

Противопоказания за употребата на ангиотензин AT блокери1-рецептори са индивидуална свръхчувствителност, бременност, кърмене.

Данните, получени в експерименти с животни, показват, че агентите, които имат директен ефект върху RAAS, могат да причинят увреждане на плода, смърт на плода и новороденото. Особено опасен е ефектът върху плода през II и III триместър на бременността, тъй като възможно развитие на хипотония, хипоплазия на черепа, анурия, бъбречна недостатъчност и смърт при плода. Преки индикации за развитието на такива дефекти при прием на AT блокери1-няма рецептори, но средствата от тази група не трябва да се използват по време на бременност и ако се установи бременност по време на периода на лечение, употребата им трябва да се прекрати.

Няма информация за способността на AT блокерите1-рецепторите проникват в кърмата на жените. При експерименти с животни обаче беше установено, че те проникват в млякото на кърмещи плъхове (в млякото на плъхове се откриват значителни концентрации не само на самите вещества, но и на техните активни метаболити). В тази връзка, AT блокери1-рецепторите не се използват при кърмещи жени и ако е необходима терапия за майката, кърменето се спира.

Трябва да се въздържате от употребата на тези лекарства в педиатричната практика, тъй като безопасността и ефективността на тяхната употреба при деца не са определени..

За терапия с AT антагонисти1 ангиотензинови рецептори, има редица ограничения. Трябва да се внимава при пациенти с намалена BCC и / или хипонатриемия (по време на лечение с диуретици, ограничаване на приема на сол с диета, диария, повръщане), както и при пациенти на хемодиализа, тъй като възможно е развитие на симптоматична хипотония. Оценка на съотношението риск / полза е необходима при пациенти с реноваскуларна хипертония поради двустранна стеноза на бъбречна артерия или стеноза на бъбречна артерия на единичен бъбрек. прекомерното инхибиране на RAAS в тези случаи увеличава риска от тежка хипотония и бъбречна недостатъчност. Трябва да се използва с повишено внимание при аортна или митрална стеноза, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия. На фона на нарушена бъбречна функция е необходимо проследяване на серумните нива на калий и креатинин. Не се препоръчва за пациенти с първичен хипералдостеронизъм, тъй като в този случай лекарствата, които инхибират RAAS, са неефективни. Няма достатъчно данни за употребата при пациенти с тежко чернодробно заболяване (например с цироза).

Досега съобщените нежелани реакции при ангиотензин II рецепторни антагонисти обикновено са леки, преходни и рядко налагат прекратяване на терапията. Общата честота на страничните ефекти е сравнима с плацебо, както се вижда от резултатите от плацебо-контролирани проучвания. Най-честите неблагоприятни ефекти са главоболие, замаяност, обща слабост и др. Антагонистите на ангиотензиновите рецептори не влияят пряко върху метаболизма на брадикинин, вещество Р, други пептиди и в резултат не предизвикват суха кашлица, която често се появява по време на лечение с АСЕ инхибитори.

При прием на лекарства от тази група няма ефект на хипотония от първата доза, който се появява при прием на АСЕ инхибитори, а внезапната отмяна не е придружена от развитие на рибаунд хипертония.

Резултатите от многоцентрови плацебо контролирани проучвания показват висока ефикасност и добра поносимост на АТ антагонистите1-рецептори за ангиотензин II. Засега обаче тяхното използване е ограничено от липсата на данни за дългосрочните ефекти от тяхното използване. Според експерти на СЗО / MTF, тяхното използване за лечение на артериална хипертония е препоръчително в случай на непоносимост към АСЕ инхибитори, по-специално при индикация за анамнеза за кашлица, причинена от АСЕ инхибитори.

Продължават множество клинични проучвания, вкл. и мултицентър, посветен на изследването на ефикасността и безопасността на употребата на антагонисти на ангиотензин II рецептора, техния ефект върху смъртността, продължителността и качеството на живот на пациентите и в сравнение с антихипертензивните лекарства и други лекарства при лечението на артериална хипертония, хронична сърдечна недостатъчност, атеросклероза и др..

Блокери на ангиотензиновите рецептори: списък на най-добрите лекарства и техния механизъм на действие

Системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS) е отговорна за поддържането на нормално кръвно налягане в тялото. Той регулира обема на кръвта, изпомпвана от сърдечния мускул. Следователно, когато показателите на кръвното налягане се отклоняват от нормата, често се използват фармакологични лекарства, които засягат тази сложна верига от биохимични реакции.

Тези лекарства включват група, често срещана в кардиологията и терапията - блокери на ангиотензиновите рецептори. Приемът на хапчета от този тип ви позволява скоро да понижите кръвното налягане, да намалите тежестта върху сърцето и да предотвратите опасни последици за здравето.

Ролята на ангиотензин в лекарствата

За да разберете принципа на формиране на показателите на кръвното налягане и методите за въздействие върху него, трябва да прецените какви вещества участват в този процес. Тялото постоянно произвежда хормони и ензими. Три от тях влияят върху обема на плазмата в съдовете. Това са ренин, алдостерон и ангиотензин.

Когато кръвта попадне в бъбреците под действието на ренин, специален протеин, ангиотензиноген, се трансформира в ангиотензин 1. Това съединение не играе роля при формирането на кръвното налягане. С участието на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ), той се превръща в ангиотензин 2, който има вазоконстрикторни свойства. Също така, това съединение стимулира производството на алдостерон, което провокира активното освобождаване на калий от тялото, натрупването на натрий. Всичко това води до загуба на еластичност на съдовете, намаляване на способността да се противопоставят на повишено налягане в кръвния поток, развитие на артериална хипертония..

Поради постоянния неконтролиран ефект на ангиотензин II в тялото започват да се появяват патологични промени. Това води до хипертрофия на лявата камера, нарушен сърдечен ритъм, удебеляване на стените на съдовете.

Важно: Ангиотензиновите рецепторни блокери (ARB) прекъсват веригата от биохимични реакции, което прави тялото по-малко чувствително към вазоконстрикторното действие на ангиотензин 2.

Механизъм на действие на антагонистите

Ангиотензиновите рецепторни блокери са голяма фармакологична група лекарства, които се използват при лечението на хипертония и други патологии на сърдечно-съдовата система и техните последствия..

Лекарствата от тази категория инхибират рецепторите, податливи на ангиотензин 2. Това свойство не позволява съдовете да се свиват и съответно повишават кръвното налягане. Те също така инхибират медиаторните процеси в симпатиковата нервна система, което прави възможно намаляването на нивото на освободен норепинефрин. Този хормон стимулира растежа на кръвното налягане.

Органопротективните свойства на ARB намаляват стреса върху целевите органи, предотвратявайки усложнения от сърцето и бъбреците.

Класификация

ARB са разделени на групи в зависимост от активните съставки, които ги съставят..

Химическа класификация:

  • производни на бифенил тетразолин,
  • нететразолови бифенилови съединения,
  • нететразолови съединения от нефениловата серия.

ARB се различават и по фармакологична активност. Има две групи:

  • Лекарства с директно действие. Притежава активност, която се проявява веднага, когато лекарството попадне в тялото,
  • Пролекарства. Тази група се отличава с липсата на самостоятелна дейност. След прием на такива лекарства, активните вещества попадат в черния дроб, където се преобразуват под въздействието на неговите ензими. Едва след това се появява терапевтичният ефект..

Характеристики на лекарствената група

ARBs са способни да причинят постоянен спад на кръвното налягане след 2-6 седмици, когато се приемат редовно според указанията на лекар. През това време тялото се адаптира, разработва се защитна реакция на хормоните за намаляване на обема на плазмата в кръвния поток. Поради това съдовете не се стесняват и налягането остава в рамките на възрастовата норма.

След еднократна употреба през първите часове настъпва постепенно намаляване на кръвното налягане. Терапевтичният ефект остава през целия ден. Това позволява на пациента да приема хапчета, предписани от лекуващия лекар, само веднъж на всеки 24 часа..

Антагонистите на рецептора на ангиотензин 2 се приемат по всяко време на деня, независимо от приема на храна. Те също имат един и същ терапевтичен ефект върху пациенти от различни възрастови групи, пол..

За лечение на умерена и тежка артериална хипертония е препоръчително да се комбинират с тиазидни диуретици. По този начин показателите на кръвното налягане намаляват бързо и за дълго време. За да не се натоварва стомашно-чревния тракт чрез приемане на допълнителни лекарства и за удобство на пациентите, бяха създадени комбинирани антихипертензивни лекарства. Те съдържат антагонисти на ангиотензиновите рецептори и хидрохлоротиазид.

Противопоказания

ARB се сравняват благоприятно с други антихипертензивни лекарства с малък списък от ограничения за употреба.

Поради липсата на пълни клинични и лабораторни изследвания в областта на педиатрията, ARBs нямат право да се използват за лечение на деца на възраст под 18 години.

Активните вещества са в състояние да проникнат през плацентарната бариера. Поради това те не се препоръчват за употреба по време на бременност. Доказано е отрицателното въздействие на ARB върху плода, което води до тежки патологии, нарушено вътрематочно развитие и смърт. Възможна бъбречна недостатъчност, мозъчен оток, хипотония.

Кърмещите жени нямат право да се лекуват с лекарства от групата на антагонистите на ангиотензиновите рецептори. В проучвания, проведени върху експериментални животни, в майчиното мляко са открити високи концентрации на активни вещества и техните продукти на полуживот.

Лекарствата се предписват под наблюдението на лекуващия лекар на пациенти с нарушен натриев баланс в организма или редовно на хемодиализа..

Важно! Въпреки че блокерите се продават в аптека без рецепта, не се препоръчва да ги приемате сами. Преди да започнете лечението, трябва да бъдете изследвани.

Ефективни ARB

Всяко от лекарствата има различно активно вещество и фармакокинетика. Дозировката на лекарството и продължителността на лечението трябва да се избират за всеки пациент изключително от лекаря, въз основа на здравните характеристики, съпътстващите патологии, възрастта.

Списък на лекарствата, доказали се в медицината:

  • Блокчейн. Добре се понася от пациентите. Насърчава елиминирането на излишната пикочна киселина от тялото, предпазва бъбреците от действието на високо налягане, особено при пациенти със захарен диабет. Използва се в комбинация с диуретици. Подобрява кръвообращението в мозъчните съдове, помага за нормализиране на метаболитните процеси и стимулира паметта. Цена - около 400 рубли,
  • Теветен. Ефективно понижава кръвното налягане, без да влияе на сърдечната честота, нивата на захар и триглицериди в плазмата. Подобрява кръвообращението в бъбреците. Не се препоръчва едновременната употреба с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим при пациенти с нефропатия. Противопоказания: бременност и период на кърмене, индивидуална непоносимост към компонентите на лекарството, стеноза на бъбречната артерия. Цена - 1500-2000 рубли,
  • Ирбесартан. Абсорбира се от стомашно-чревния тракт в рамките на първия час. Достига максимална плазмена концентрация след 2 часа. Използва се при лечение на хипертония, усложнена от патологични процеси в бъбреците. Одобрен за лечение на пациенти с диабет тип II. При тежка хипертония е допустимо да се комбинира с блокери на калциевите канали, бета-блокери и диуретици. В този случай хипотензивният ефект на всички лекарства се увеличава.,
  • Атака и. Таблетките съдържат 8 или 16 mg от активната съставка - кандесартан. Терапевтичният ефект се появява след няколко часа след първата доза, продължава един ден. Не променя сърдечната честота. Голям плюс на лекарството е, че не причинява симптоми на отнемане. Според резултатите от изследванията Atakand намалява броя на усложненията под формата на сърдечна недостатъчност, подобрява съкратителната функция на лявата камера. Отнася се до група пролекарства, които започват да действат след трансформацията на активните вещества в черния дроб. Цена - 1500-2800 рубли,
  • Лосартан. Синтетичен блокер на ангиотензин 2 рецепторите, който е широко разпространен сред пациентите с хипертония.Той бързо се абсорбира от стомашно-чревния тракт, достигайки максимално плазмено ниво след 2 часа. Лекарството се екскретира в жлъчката и урината. Ефектът на Лосартан върху възрастните хора не се различава, поради което той често се използва при тяхното лечение. Подходящ за комбинирана терапия на артериална хипертония, усложнена от патологии на сърдечно-съдовата система, бъбреците, захарния диабет. Има органопротективен ефект върху прицелните органи. Под наблюдението на лекар е разрешено да се използва при деца на възраст над 12 години, стриктно следвайки инструкциите. Цена - 100 -500 рубли, в зависимост от броя на таблетките в опаковката,
  • Микардис. В допълнение към изразения хипотензивен ефект, той има органопротективни свойства. Предпазва сърцето от вредното въздействие на високото кръвно налягане, облекчава стреса, предотвратява развитието на усложнения. Намалява риска от смъртност от сърдечно-съдови патологии при по-възрастни пациенти. Противопоказания: нарушения на жлъчните пътища, деца под 18-годишна възраст, бременни и кърмещи жени. Цена - 1700-2300 рубли,

Важно! Артериалната хипертония е опасно заболяване, което се нуждае от комплексно и навременно лечение. Блокерите на ангиотензиновите рецептори ефективно помагат за намаляване на кръвното налягане с минимални странични ефекти и противопоказания.

  • Кардосал. Съдържа мощен антихипертензивен компонент - олмесартан. Терапевтичният ефект продължава през целия ден. При редовен прием дава стабилен резултат за 6-8 седмици. Няма синдром на отнемане. Той бързо отпуска кръвоносните съдове, подобрява кръвообращението и предотвратява мозъчния кръвоизлив. Цена - около 1000 рубли,
  • Лориста. Синтетичен антагонист, който ефективно блокира ангиотензиновите рецептори. След 2-3 часа достига максималната си концентрация в кръвта и започва да действа. Екскретира се с урината. Добре се понася от пациенти над 60-годишна възраст, с усложнения на пикочната система, захарен диабет. Приемът на лекарството се счита за профилактично за предотвратяване на мозъчни инсулти и миокарден инфаркт..

Антагонисти на рецептора на ангиотензин II. Формационни пътища и рецептори. Основни ефекти. Показания, противопоказания и странични ефекти. Списък на лекарствата.

През 1998 г. бе отбелязана 100-годишнината от откриването на ренин от шведския физиолог Р. Тигерштед. Почти 50 години по-късно, през 1934 г., Goldblatt и съавтори, използвайки модел на ренин-зависима хипертония, за първи път доказват ключовата роля на този хормон в регулирането на кръвното налягане. Синтезът на ангиотензин II от Brown-Menendez (1939) и Page (1940) е друга стъпка към оценката на физиологичната роля на ренин-ангиотензиновата система. Разработването на първите инхибитори на ренин-ангиотензиновата система през 70-те години (тепротид, саралазин и след това каптоприл, еналаприл и др.) Дава възможност за първи път да повлияе на функциите на тази система. Следващото развитие беше създаването на съединения, които селективно блокират рецепторите за ангиотензин II. Тяхната селективна блокада е принципно нов подход за елиминиране на негативните ефекти от активирането на ренин-ангиотензиновата система. Създаването на тези лекарства отвори нови перспективи в лечението на хипертония, сърдечна недостатъчност, диабетна нефропатия..

Пътища на образуване на ангиотензин II

В съответствие с класическите концепции, основният ефекторен хормон на ренин-ангиотензиновата система, ангиотензин II, се образува в системната циркулация в резултат на каскада от биохимични реакции. През 1954 г. L. Skeggs и група специалисти от Кливланд установяват, че ангиотензинът се представя в циркулиращата кръв в две форми: под формата на декапептид и октапептид, по-късно наречени ангиотензин I и ангиотензин II.

Ангиотензин I се образува в резултат на разцепването му от ангиотензиноген, произведен от чернодробни клетки. Реакцията се провежда под въздействието на ренин. Впоследствие този неактивен декаптид е изложен на АСЕ и в процеса на химическа трансформация се превръща в активния октапептид ангиотензин II, който е мощен вазоконстриктор фактор..

В допълнение към ангиотензин II, физиологичните ефекти на системата ренин-ангиотензин се медиират от няколко други биологично активни вещества. Най-важният от тях е ангиотензин (1-7), който се образува главно от ангиотензин I, а също така (в по-малка степен) от ангиотензин II. Хептапептидът (1-7) има съдоразширяващ и антипролиферативен ефект. Той няма ефект върху секрецията на алдостерон, за разлика от ангиотензин II..

Под въздействието на протеинази се образуват още няколко активни метаболита от ангиотензин II - ангиотензин III, или ангиотензин (2-8) и ангиотензин IV, или ангиотензин (3-8). Процесите, които повишават кръвното налягане, са свързани с ангиотензин III - стимулиране на ангиотензиновите рецептори и образуването на алдостерон.

Изследвания от последните две десетилетия показват, че ангиотензин II се образува не само в системното кръвообращение, но и в различни тъкани, където се откриват всички компоненти на ренин-ангиотензиновата система (ангиотензиноген, ренин, АСЕ, ангиотензинови рецептори), както и експресията на гените на ренин и ангиотензин II... Значението на тъканната система се дължи на нейната водеща роля в патогенетичните механизми за формиране на заболявания на сърдечно-съдовата система на ниво органи..

В съответствие с концепцията за двукомпонентния характер на ренин-ангиотензиновата система, на системната връзка е отредена водеща роля в нейните краткосрочни физиологични ефекти. Тъканната връзка на ренин-ангиотензиновата система осигурява дългосрочен ефект върху функцията и структурата на органите. Вазоконстрикцията и освобождаването на алдостерон в отговор на стимулация с ангиотензин са незабавни реакции, възникващи в рамките на секунди, в съответствие с тяхната физиологична роля за подпомагане на кръвообращението след загуба на кръв, дехидратация или ортостатични промени. Други ефекти - хипертрофия на миокарда, сърдечна недостатъчност - се развиват в продължение на дълъг период. За патогенезата на хроничните заболявания на сърдечно-съдовата система по-важни са бавните отговори, проведени на тъканно ниво, отколкото бързите отговори, реализирани от системната връзка на системата ренин-ангиотензин..

В допълнение към ACE-зависимото превръщане на ангиотензин I в ангиотензин II, са установени алтернативни пътища на неговото образуване. Установено е, че натрупването на ангиотензин II продължава, въпреки почти пълната блокада на АСЕ с помощта на неговия инхибитор еналаприл. Впоследствие беше установено, че на нивото на тъканната връзка на ренин-ангиотензиновата система образуването на ангиотензин II се осъществява без участието на АСЕ. Превръщането на ангиотензин I в ангиотензин II се извършва с участието на други ензими - тонин, химази и катепсин. Тези специфични протеинази са способни не само да преобразуват ангиотензин I в ангиотензин II, но и да разцепват ангиотензин II директно от ангиотензиноген без участието на ренин. В органите и тъканите водещо място заемат пътищата на образуване на ангиотензин II, независими от АСЕ. Така че в миокарда на човека около 80% от него се образува без участието на АСЕ.

В бъбреците съдържанието на ангиотензин II е два пъти по-високо от съдържанието на неговия субстрат ангиотензин I, което показва разпространението на алтернативното образуване на ангиотензин II директно в тъканите на органа..

Ангиотензин II рецептори

Основните ефекти на ангиотензин II са чрез взаимодействието му със специфични клетъчни рецептори. Понастоящем са идентифицирани няколко вида и подтипове ангиотензинови рецептори: AT1, AT2, AT3 и AT4. При хората се откриват само рецептори AT1, - и AT2. Първият тип рецептори е разделен на два подтипа - AT1A и AT1B. Преди се смяташе, че подтиповете AT1A и AT2B са налични само при животни, но сега те са идентифицирани при хората. Функциите на тези изоформи не са напълно ясни. AT1A рецепторите преобладават в съдовите гладкомускулни клетки, сърцето, белите дробове, яйчниците и хипоталамуса. Преобладаването на AT1A рецепторите в съдовите гладки мускули показва тяхната роля в процесите на вазоконстрикция. Поради факта, че AT1B рецепторите преобладават в надбъбречните жлези, матката, предната част на хипофизата, може да се предположи, че те участват в процесите на хормонална регулация. Предполага се наличието на AT1C, подтип на рецептори при гризачи, но тяхната точна локализация не е установена.

Известно е, че всички сърдечно-съдови, както и екстракардиалните ефекти на ангиотензин II се медиират главно чрез AT1 рецептори.

Те се намират в тъканите на сърцето, черния дроб, мозъка, бъбреците, надбъбречните жлези, матката, ендотелните и гладкомускулните клетки, фибробластите, макрофагите, периферните симпатикови нерви, в сърдечната проводима система.

За AT2 рецепторите се знае много по-малко, отколкото за AT1 рецепторите. АТ2 рецепторът е клониран за първи път през 1993 г. и е установена локализацията му върху Х хромозомата. В тялото на възрастни АТ2 рецепторите присъстват във високи концентрации в надбъбречната медула, в матката и яйчниците; те също се намират в съдовия ендотел, сърцето и различни области на мозъка. В ембрионалните тъкани AT2 рецепторите са много по-представени, отколкото при възрастните и преобладават в тях. Скоро след раждането АТ2 рецепторът се "изключва" и активира при определени патологични състояния, като миокардна исхемия, сърдечна недостатъчност и съдови увреждания. Фактът, че AT2 рецепторите са най-широко представени във феталните тъкани и тяхната концентрация рязко намалява през първите седмици след раждането, показва тяхната роля в процесите, свързани с растежа, диференциацията и развитието на клетките..

Смята се, че AT2 рецепторите медиират апоптоза - програмирана клетъчна смърт, която е естествена последица от процесите на нейната диференциация и развитие. Поради това стимулацията на AT2 рецепторите има антипролиферативен ефект..

AT2 рецепторите се считат за физиологичен противовес на AT1 рецепторите. Очевидно те контролират свръхрастежа, медииран чрез AT1 рецептори или други растежни фактори, а също така уравновесяват вазоконстрикторния ефект на стимулацията на AT1 рецептора..

Смята се, че основният механизъм на вазодилатация при стимулиране на АТ2 рецепторите е образуването на азотен оксид (NO) от съдовия ендотел..

Ефекти на ангиотензин II

Сърце

Ефектът на ангиотензин II върху сърцето се осъществява както директно, така и индиректно - чрез увеличаване на симпатиковата активност и концентрацията на алдостерон в кръвта, увеличаване на допълнителното натоварване поради вазоконстрикция. Директният ефект на ангиотензин II върху сърцето е инотропен ефект, както и в усилването на растежа на кардиомиоцитите и фибробластите, което допринася за хипертрофия на миокарда.

Ангиотензин II участва в прогресията на сърдечната недостатъчност, причинявайки такива неблагоприятни ефекти като повишено предварително и последващо натоварване на миокарда в резултат на веноконстрикция и стесняване на артериолите, последвано от увеличаване на венозното връщане на кръвта към сърцето и повишаване на системното съдово съпротивление; алдостерон-зависимо задържане на течности в организма, което води до увеличаване на обема на циркулиращата кръв; активиране на симпатико-надбъбречната система и стимулиране на пролиферация и фиброеластоза в миокарда.

Съдове

Взаимодействайки с АТ, съдови рецептори, ангиотензин II има вазоконстрикторно действие, което води до повишаване на кръвното налягане.

Хипертрофия и хиперплазия на гладкомускулните клетки, хиперпродукция на колаген от съдовата стена, стимулиране на синтеза на ендотелин и инактивиране на NO-медиирана съдова релаксация също допринасят за увеличаване на OPSS..

Вазоконстрикторните ефекти на ангиотензин II в различните части на съдовото легло не са еднакви. Най-силно изразена вазоконстрикция поради ефекта му върху AT, -рецептори се наблюдава в съдовете на перитонеума, бъбреците и кожата. По-малко вазоконстрикторният ефект се проявява в съдовете на мозъка, белите дробове, сърцето и скелетните мускули.

Бъбреци

Бъбречните ефекти на ангиотензин II играят важна роля в регулирането на кръвното налягане. Активирането на AT1 рецепторите в бъбреците насърчава задържането на натрий и следователно задържането на течности в тялото. Този процес се реализира чрез увеличаване на синтеза на алдостерон и директното действие на ангиотензин II върху проксималната част на низходящия канал на нефрона.

Бъбречните съдове, особено еферентните артериоли, са изключително чувствителни към ангиотензин II. Чрез увеличаване на резистентността на аферентни бъбречни съдове, ангиотензин II причинява намаляване на бъбречния плазмен поток и намаляване на скоростта на гломерулна филтрация, а стесняването на еферентните артериоли допринася за повишаване на гломерулното налягане и появата на протеинурия.

Локалното образуване на ангиотензин II има решаващо влияние върху регулирането на бъбречната функция. Той действа директно върху бъбречните тубули, увеличавайки реабсорбцията на Na +, допринася за свиването на мезангиалните клетки, което намалява общата повърхност на гломерулите.

Нервна система

Ефектите, дължащи се на влиянието на ангиотензин II върху централната нервна система, се проявяват чрез централни и периферни реакции. Ефектът на ангиотензин върху централните структури предизвиква повишаване на кръвното налягане, стимулира освобождаването на вазопресин и адренокортикотропен хормон. Активирането на ангиотензиновите рецептори в периферната нервна система води до повишена симпатикова невротрансмисия и инхибиране на обратното поемане на норепинефрин в нервните окончания.

Други жизненоважни ефекти на ангиотензин II са стимулиране на синтеза и освобождаването на алдостерон в гломерулната зона на надбъбречните жлези, участие в процесите на възпаление, атерогенеза и регенерация. Всички тези реакции играят важна роля в патогенезата на заболявания на сърдечно-съдовата система..

Лекарства, блокиращи рецептора на ангиотензин II

Опити за постигане на блокада на ренин-ангиотензиновата система на рецепторно ниво се правят отдавна. През 1972 г. се синтезира пептидният ангиотензин II антагонист саралазин, но той не намира терапевтично приложение поради краткия му полуживот, частична агонистична активност и необходимостта от интравенозно приложение. Основата за създаването на първия непептиден блокер на ангиотензиновите рецептори е изследването на японски учени, които през 1982 г. са получили данни за способността на имидазоловите производни да блокират AT1 рецепторите. През 1988 г. група изследователи, ръководени от R. Timmermans, синтезират непептидния ангиотензин II антагонист лозартан, който се превръща в прототип на нова група антихипертензивни лекарства. Използва се в клиниката от 1994 г..

Впоследствие са синтезирани редица блокери на AT1 рецептори, но в момента само няколко лекарства са намерили клинично приложение. Те се различават по бионаличност, ниво на абсорбция, тъканно разпределение, скорост на елиминиране, наличие или отсъствие на активни метаболити..

Основните ефекти на AT1 рецепторните блокери

Ефектите на ангиотензин II антагонистите се дължат на способността им да се свързват със специфични рецептори на последните. Притежавайки висока специфичност и предотвратявайки действието на ангиотензин II на тъканно ниво, тези лекарства осигуряват по-пълна блокада на ренин-ангиотензиновата система в сравнение с АСЕ инхибиторите. Предимството на AT1 рецепторните блокери пред АСЕ инхибиторите е и липсата на повишаване на нивото на кинините по време на тяхната употреба. Това избягва нежелани странични реакции, причинени от натрупването на брадикинин, като кашлица и ангиоедем..

Блокадата на AT1 рецепторите от ангиотензин II антагонисти води до потискане на основните му физиологични ефекти:

  • вазоконстрикция
  • синтез на алдостерон
  • освобождаване на катехоламини от надбъбречните жлези и пресинаптичните мембрани
  • освобождаване на вазопресин
  • забавяне на процеса на хипертрофия и пролиферация в съдовата стена и миокарда

Хемодинамични ефекти

Основният хемодинамичен ефект на блокерите на AT1 рецепторите е вазодилатация и следователно намаляване на кръвното налягане..

Антихипертензивната ефективност на лекарствата зависи от първоначалната активност на системата ренин-ангиотензин: при пациенти с висока активност на ренин те действат по-силно.

Механизмите, чрез които антагонистите на ангиотензин II намаляват съдовото съпротивление, са следните:

  • потискане на вазоконстрикция и хипертрофия на съдовата стена, причинени от ангиотензин II
  • намаляване на Na + реабсорбцията поради директното действие на ангиотензин II върху бъбречните тубули и чрез намаляване на освобождаването на алдостерон
  • елиминиране на симпатиковата стимулация поради ангиотензин II
  • регулиране на барорецепторните рефлекси чрез инхибиране на структурите на ренин-ангиотензиновата система в мозъчната тъкан
  • повишаване на съдържанието на ангиотензин, който стимулира синтеза на вазодилататорни простагландини
  • намалено освобождаване на вазопресин
  • модулиращ ефект върху съдовия ендотел
  • повишено образуване на азотен оксид от ендотел поради активиране на AT2 рецептори и брадикининови рецептори от повишени нива на циркулиращ ангиотензин II

Всички блокери на AT1-рецептори имат дългосрочен антихипертензивен ефект, който продължава 24 часа. Той се проявява след 2-4 седмици терапия и достига максимум до 6-8-та седмица от лечението. Повечето лекарства имат дозозависимо намаляване на кръвното налягане. Те не нарушават нормалния му ежедневен ритъм. Наличните клинични наблюдения показват, че продължителното приложение на блокери на ангиотензиновите рецептори (в продължение на 2 години или повече) не развива резистентност към тяхното действие. Отмяната на лечението не води до "отскок" на повишаване на кръвното налягане. Блокерите на AT1 рецептори не понижават кръвното налягане, ако то е в нормалните граници.

В сравнение с антихипертензивните лекарства от други класове, беше отбелязано, че блокерите на AT1 рецептори, имащи подобен антихипертензивен ефект, причиняват по-малко странични ефекти и се понасят по-добре от пациентите.

Действие върху миокарда

Намаляването на кръвното налягане при използване на блокери на AT1 рецептори не е придружено от увеличаване на сърдечната честота. Това може да се дължи както на намаляване на периферната симпатикова активност, така и на централното действие на лекарствата поради инхибиране на активността на тъканната връзка на ренин-ангиотензиновата система на нивото на мозъчните структури.

Особено важно е блокирането на активността на тази система директно в миокарда и съдовата стена, което допринася за регресията на хипертрофията на миокардната и съдовата стена. AT1 рецепторните блокери не само инхибират растежни фактори, чието действие се медиира чрез активиране на AT1 рецепторите, но също така действат върху AT2 рецепторите. Потискането на AT1 рецепторите засилва стимулацията на AT2 рецепторите поради увеличаване на съдържанието на ангиотензин II в кръвната плазма. Стимулирането на AT2 рецепторите забавя растежа и хиперплазията на съдовите гладки мускули и ендотелните клетки, а също така потиска синтеза на колаген от фибробласти.

Ефектът на AT1 рецепторните блокери върху процесите на хипертрофия и ремоделиране на миокарда е от терапевтично значение при лечението на исхемична и хипертонична кардиомиопатия, както и кардиосклероза при пациенти с коронарна артериална болест. Експериментални проучвания показват, че лекарствата от този клас увеличават коронарния резерв. Това се дължи на факта, че колебанията в коронарния кръвен поток зависят от тонуса на коронарните съдове, диастолното налягане на перфузия, крайното диастолично налягане в LV - фактори, модулирани от ангиотензин II антагонисти. AT1 рецепторните блокери също неутрализират участието на ангиотензин II в процесите на атерогенеза, намалявайки атеросклеротичното увреждане на сърдечните съдове.

Ефекти върху бъбреците

Бъбрекът е прицелен орган при хипертония, чиято функция се влияе значително от блокерите на AT1 рецепторите. Блокадата на AT1-рецепторите в бъбреците допринася за намаляване на тонуса на еферентните артериоли и увеличаване на бъбречния плазмен поток. В този случай скоростта на гломерулна филтрация не се променя или увеличава.

AT1-рецепторните блокери, насърчаващи дилатацията на еферентни бъбречни артериоли и намаляване на вътрегломерулното налягане, както и потискане на бъбречните ефекти на ангиотензин II (повишена реабсорбция на натрий, нарушена функция на мезангиалните клетки, активиране на процесите на гломерулна склероза), предотвратяват прогресирането на бъбречната недостатъчност. Поради селективно намаляване на тонуса на еферентните артериоли и, следователно, намаляване на вътрегломерулното налягане, лекарствата намаляват протеинурията при пациенти с хипертонична и диабетна нефропатия..

Трябва обаче да се помни, че при пациенти с едностранна стеноза на бъбречната артерия блокерите на AT1 рецепторите могат да причинят повишаване на плазмените нива на креатинин и остра бъбречна недостатъчност..

Блокадата на AT, -рецептори има умерен натриуретичен ефект чрез директно потискане на реабсорбцията на натрий в проксималните тубули, както и чрез инхибиране на синтеза и освобождаването на алдостерон. Намалената алдостерон-медиирана реабсорбция на натрий в дисталните тубули допринася за някакъв диуретичен ефект.

Лозартан, единственият блокер на AT1 рецепторите, има дозозависим урикозуричен ефект. Този ефект не зависи от активността на ренин-ангиотензиновата система и употребата на готварска сол. Механизмът му все още не е напълно ясен..

Нервна система

Блокерите на AT, -рецептори забавят невротрансмисията, инхибирайки периферната симпатикова активност чрез блокиране на пресинаптичните адренергични рецептори. При експериментално интрацеребрално приложение на лекарства централните симпатикови реакции се потискат на нивото на паравентрикуларните ядра. В резултат на действието върху централната нервна система освобождаването на вазопресин намалява, чувството за жажда намалява.

Показания за употреба на блокери на AT1 рецептори и странични ефекти

Понастоящем единствената индикация за употребата на блокери на AT1 рецептори е хипертонията. Възможността за тяхното използване при пациенти с LVH, хронична сърдечна недостатъчност, диабетна нефропатия се изяснява в хода на клиничните изпитвания..

Отличителна черта на новия клас антихипертензивни лекарства е добра поносимост, сравнима с плацебо. Страничните ефекти при тяхното използване се наблюдават много по-рядко, отколкото при използване на АСЕ инхибитори. За разлика от последните, употребата на антагонисти на ангиотензин II не е придружена от натрупването на брадикинин и появата на кашлица, причинена от това. Ангионевротичният оток също е много по-рядко срещан..

Подобно на АСЕ инхибиторите, тези лекарства могат да причинят доста бързо намаляване на кръвното налягане при ренин-зависими форми на хипертония. При пациенти с двустранно стесняване на бъбречните артерии на бъбреците бъбречната функция може да се влоши. При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност съществува риск от развитие на хиперкалиемия поради инхибиране на освобождаването на алдостерон по време на лечението.

Употребата на блокери на AT1 рецептори по време на бременност е противопоказана поради възможността за нарушения на развитието на плода и смърт на плода.

Въпреки гореспоменатите нежелани ефекти, блокерите на AT1 рецептори са най-добре поносимата група антихипертензивни лекарства от пациенти с най-ниска честота на нежелани реакции..

Антагонистите на AT1 рецепторите са добре комбинирани с почти всички групи антихипертензивни лекарства. Комбинацията им с диуретици е особено ефективна.

Лосартан

Това е първият непептиден блокер на AT1 рецепторите, който се превръща в прототип на този клас антихипертензивни лекарства. Той е производно на бензилимидазол, няма агонистична активност спрямо АТ1 рецепторите, което блокира 30 000 пъти по-активно от АТ2 рецепторите. Полуживотът на лозартан е кратък - 1,5-2,5 часа.При първото преминаване през черния дроб лозартанът се метаболизира с образуването на активния метаболит EPX3174, който е 15-30 пъти по-активен от лозартана и има по-дълъг полуживот - от 6 до 9 часа. биологичните ефекти на лозартан се дължат на този метаболит. Подобно на лозартан, той се характеризира с висока селективност към AT1 рецепторите и липса на агонистична активност..

Пероралната бионаличност на лозартан е само 33%. Екскрецията му се извършва с жлъчка (65%) и урина (35%). Нарушената бъбречна функция оказва незначително влияние върху фармакокинетиката на лекарството, докато при чернодробна дисфункция клирънсът на двете активни вещества намалява и концентрацията им в кръвта се увеличава.

Някои автори смятат, че увеличаването на дозата на лекарството над 50 mg на ден не дава допълнителен антихипертензивен ефект, докато други наблюдават по-значително намаляване на кръвното налягане, когато дозата се увеличи до 100 mg / ден. По-нататъшното увеличаване на дозата не води до повишаване на ефективността на лекарството.

Големи надежди бяха свързани с употребата на лозартан при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Основата са данните от проучването ELITE (1997), при което терапията с лосартан (50 mg / ден) в продължение на 48 седмици намалява риска от смърт с 46% при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност, в сравнение с каптоприл, прилаган 50 mg 3 пъти дневно. Тъй като това проучване е проведено при относително малък контингент (722) пациенти, е предприето по-голямо проучване ELITE II (1992), включващо 3152 пациенти. Целта беше да се проучи ефектът на лозартан върху прогнозата на пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Резултатите от това проучване обаче не потвърждават оптимистичната прогноза - смъртността на пациентите, лекувани с каптоприл и лозартан, е почти еднаква..

Ирбесартан

Ирбесартан е високоспецифичен AT1 рецепторен блокер. По отношение на химическата структура, той принадлежи към производни на имидазол. Има висок афинитет към AT1 рецепторите, 10 пъти по-висок от селективността на лосартан.

При сравняване на антихипертензивния ефект на ирбесартан в доза 150-300 mg / ден и лозартан в доза 50-100 mg / ден, беше отбелязано, че 24 часа след приложението ирбесартан намалява DBP по-значително от лозартан. След 4 седмици терапия, увеличете дозата, за да постигнете целевото ниво на DBP (Telmisartan

Телмисартан има инхибиращ ефект върху AT1 рецепторите, 6 пъти по-висок от този на лозартан. Това е липофилно лекарство, поради което прониква добре в тъканите.

Сравнението на антихипертензивната ефикасност на телмисартан с други съвременни лекарства показва, че той не отстъпва на нито един от тях..

Ефектът на телмисартан зависи от дозата. Увеличаването на дневната доза от 20 mg на 80 mg се придружава от двукратно увеличаване на ефекта върху SBP, както и по-значително намаляване на DBP. Увеличаването на дозата над 80 mg на ден не дава допълнително намаляване на кръвното налягане.

Валсартан

Постоянно намаляване на SBP и DBP настъпва след 2-4 седмици редовна употреба, подобно на други блокери на AT1 рецептори. Повишаване на ефекта се наблюдава след 8 седмици. Ежедневното проследяване на кръвното налягане показва, че валсартан не нарушава нормалния циркаден ритъм, а индексът T / P според различни източници е 60-68%. Ефективността не зависи от пол, възраст и раса. Валсартан не отстъпва по антихипертензивна ефикасност на амлодипин, хидрохлоротиазид и лизиноприл, като ги превъзхожда по толерантност.

В проучването VALUE, което стартира през 1999 г. и включва 14 400 пациенти с хипертония от 31 държави, сравнителната оценка на ефективността на ефекта на валсартан и амлодипин върху крайните точки ще даде възможност да се реши дали те имат предимства при повлияване на риска, както при сравнително нови лекарства. развитието на усложнения при пациенти с хипертония в сравнение с диуретици и бета-блокери.


Следваща Статия
Защо капилярите се появяват на лицето?