Фармакологична група - Бета-адреномиметици


Лекарствата от подгрупата са изключени. Активиране

Описание

Тази група включва адреномиметици, които възбуждат само бета-адренергичните рецептори. Сред тях са неселективни бета1-, бета2-адренергични агонисти (изопреналин, орципреналин) и селективни: бета1-адренергични агонисти (добутамин) и бета2-адренергични агонисти (салбутамол, фенотерол, тербуталин и др.). В резултат на възбуждането на бета-адренергичните рецептори се активира мембранната аденилатциклаза и нивото на вътреклетъчния калций се увеличава. Неселективните бета-агонисти повишават силата и сърдечната честота, докато отпускат гладката мускулатура на бронхите. Развитието на нежелана тахикардия ограничава използването им за облекчаване на бронхоспазъм. За разлика от тях, селективна бета2-адреномиметиците се използват широко при лечението на бронхиална астма и хронични обструктивни белодробни заболявания (хроничен бронхит, емфизем и др.), тъй като имат по-малко странични ефекти (върху сърцето). Бета2-адренергичните агонисти се предписват както парентерално, така и през устата, но инхалацията е най-ефективна.

Селективна бета1-адренергичните агонисти в по-голяма степен имат ефект върху сърдечния мускул, причинявайки положителен чужд, хроно- и батмотропен ефект и по-слабо изразено намаляване на TPR. Те се използват като адюванти при остра и хронична сърдечна недостатъчност..

Адреномиметици - механизъм на действие и показания за употреба, класификация и лекарства

Днес адреномиметичните средства се използват широко във фармакологията за лечение на заболявания на сърдечно-съдовата, дихателната системи и стомашно-чревния тракт. Биологичните или синтетичните вещества, които предизвикват стимулация на алфа и бета рецепторите, имат значителен ефект върху всички основни процеси в организма.

Какво представляват адренергичните агонисти

Тялото съдържа алфа и бета рецептори, които са разположени във всички органи и тъкани на тялото и представляват специални протеинови молекули върху клетъчните мембрани. Излагането на тези структури води до различни терапевтични и при определени обстоятелства токсични ефекти. Лекарствата от адреномиметичната група (от латински adrenomimeticum) са вещества, агонисти на адренергичните рецептори, които имат възбуждащ ефект върху тях. Реакциите на тези агенти с всяка от молекулите са сложни биохимични механизми..

Когато се стимулират рецепторите, възниква вазоспазъм или вазодилатация, настъпват промени в секрецията на слуз, възбудимост и проводимост във функционалните мускулни и нервни влакна. В допълнение, адреностимулантите са в състояние да ускорят или забавят метаболитните и метаболитните процеси. Терапевтичните ефекти, медиирани от действието на тези вещества, са различни и зависят от типа рецептор, който се стимулира в конкретния случай..

  • Какви храни изгарят мазнините
  • Овулацията - какво е това, как да се изчислят дни. Определяне на овулацията
  • Миди: рецепти

Класификация на адренергичните агонисти

Всички алфа и бета адреномиметици, според механизма на действие върху синапсите, се разделят на вещества с пряко, непряко и смесено действие:

Примери за лекарства

Селективни (директни) адренергични агонисти

Директно действащите адренергични агонисти съдържат адренергични рецепторни агонисти, които действат върху постсинаптичната мембрана, подобно на ендогенните катехоламини (адреналин и норепинефрин).

Мезатон, допамин, адреналин, норадреналин.

Неселективни (индиректни) или симпатомиметици

Неселективните агенти имат ефект върху везикулите на пресинаптичната мембрана на адренергичния рецептор, като увеличават синтеза на естествени медиатори в него. В допълнение, адреномиметичният ефект на тези лекарства се дължи на способността им да намаляват отлагането на катехоламини и да инхибират активното им обратно поемане.

Ефидрин, Фенамин, Нафтизин, Тирамин, Кокаин, Паргилин, Ентакапон, Сиднофен.

Лекарствата от смесен тип са едновременно агонисти на адренергичните рецептори и медиатори на освобождаването на ендогенни катехоламини в α и β рецепторите.

Фенилефрин, метазон, норадреналин, епинефрин.

Алфа адреномиметици

Лекарствата от групата на алфа-адренергичните агонисти са представени от вещества, които влияят на алфа-адренергичните рецептори. Те са както селективни, така и неселективни. Първата група лекарства включва Mezaton, Etilephrine, Midodrin и др. Тези лекарства имат силен антишоков ефект поради повишен съдов тонус, спазъм на малки капиляри и артерии, поради което се предписват при хипотония, колапс на различни етиологии.

Показания за употреба

Лекарствата, които стимулират алфа рецепторите, са показани за употреба в следните случаи:

  1. Остра съдова недостатъчност с инфекциозна или токсична етиология с тежка хипотония. В тези случаи се прилага интравенозно норадреналин или мезатон; Мускулно ефедрин.
  2. Сърдечен арест. В този случай е необходимо да се въведе разтвор на адреналин в кухината на лявата камера..
  3. Пристъп на бронхиална астма. Ако е необходимо, инжектирайте интравенозно адреналин или ефедрин.
  4. Възпалителни лезии на лигавиците на носа или очите (алергичен ринит, глаукома). Локално капки разтвори на нафтизин или галазолин.
  5. Хипогликемична кома. За да се ускори гликогенолизата и да се увеличи концентрацията на глюкоза в кръвта, разтвор на адреналин се инжектира интрамускулно заедно с глюкоза.

Механизъм на действие

Когато се инжектират в тялото, алфа-адреномиметиците се свързват с постсинаптичните рецептори, причинявайки свиване на гладкомускулните влакна, стесняване на лумена на кръвоносните съдове, повишаване на кръвното налягане, намаляване на секрецията на жлезите в бронхите, носната кухина и разширяване на бронхите. Прониквайки през кръвно-мозъчната бариера на мозъка, те намаляват освобождаването на невротрансмитер в синоптичната цепнатина.

Наркотици

Всички лекарства от групата на алфа-адренергичните агонисти са сходни по своите ефекти, но се различават по силата и продължителността на излагане на тялото. Научете повече за основните характеристики на най-популярните лекарства от тази група:

Име на лекарствения продукт

Показания за употреба

Лекарството има пряк ефект върху централните механизми за регулиране на кръвното налягане.

Лека до умерена хипертония

Остри и хронични патологии на черния дроб, бъбреците, индивидуална свръхчувствителност към лекарствени компоненти, остри нарушения на мозъчната или коронарната циркулация.

Бързо действие след поглъщане.

Хепатотоксичен ефект, възможност за колапс или шок, ако не се спазва препоръчаната доза.

Антихипертензивно средство. Отслабва тонуса на малките и средните артерии.

Хипертонични кризи, артериална хипертония.

Хипотония, деца под 18-годишна възраст, бременност и кърмене, чернодробна и бъбречна недостатъчност.

Висок риск от странични ефекти.

Антихипертензивно средство, намалява сърдечната честота и сърдечния дебит.

Миокарден инфаркт, мозъчно-съдов инцидент, атеросклероза, деца под 12 години, бременност.

Подходящ за продължително лечение, облекчаване на хипертонични кризи.

Несъвместимост с много други лекарства.

Лекарството има подчертан хипотензивен ефект, намалява сърдечната честота, обема на сърдечния дебит.

Атеросклероза на мозъчните съдове, депресия, атриовентрикуларен блок, синдром на болния синус, деца под 13-годишна възраст.

Подходящ за продължително лечение.

Има хепатотоксичен ефект, ако не се спазва режимът на дозиране.

Антихипертензивно лекарство, което засяга централните механизми на регулиране на кръвното налягане.

Захарен диабет тип 1, епилепсия, неврологични разстройства, бременност и кърмене.

Подходящ за облекчаване на хипертонични кризи.

Висок риск от странични ефекти.

Лекарството стеснява съдовете в носните проходи, облекчава отока, хиперемията на лигавицата.

Ринит, синузит, ларингит, кървене от носа, алергичен ринит.

Захарен диабет, свръхчувствителност към компонентите на нафтизин, тахикардия, деца под една година.

Пристрастяване, висок риск от алергична реакция.

Лекарството стеснява съдовете на лигавицата на носните проходи, намалява зачервяването, подуването и количеството секретирана слуз.

Остър ринит, отит на средното ухо, синузит.

Атрофичен ринит, повишено вътреочно налягане, закритоъгълна глаукома, хипертония, атеросклероза, ендокринни заболявания.

Не води до пристрастяване, подходящ за продължителна употреба.

Голям брой противопоказания за употреба.

Елиминира отока на носната лигавица, възстановява проходимостта на носните проходи.

Остри респираторни заболявания, алергичен ринит, отит на средното ухо, подготовка за диагностични мерки.

Глаукома, атрофичен ринит, захарен диабет, тиреотоксикоза.

Продължително действие (до 12 часа), гъвкавост.

Не е подходящ за продължителна употреба, пристрастяване.

Има вазоконстрикторно действие, премахва оток на тъканите.

Хиперемия, оток на конюнктивата на окото.

Деца под две години, индивидуална непоносимост към компонентите на лекарството.

Универсалност на приложение, малък брой противопоказания за употреба.

Може да предизвика пристрастяване.

Лекарството има антиалергичен, антишоков и антитоксичен ефект.

Премедикация преди операция, интоксикация, остри алергични реакции, колапс, шок (в стадия на декомпенсация).

Деца под 15-годишна възраст, атеросклеротични съдови заболявания, хроничен хепатит, бременност и кърмене.

Бързо действие, широк спектър от приложения.

Голям брой противопоказания за употреба.

Вазоконстриктор със забавено освобождаване.

Хипотонични състояния, шок (в стадия на компенсация или субкомпенсация), колапс.

Хипертония, атеросклеротични съдови заболявания.

Бавно и дълго действащо.

Не е подходящ за лечение на спешни случаи.

Лекарството има вазоконстриктор, хипертоничен ефект.

Артериална хипотония, нарушен тонус на сфинктер на пикочния мехур, ортостатична хипертония, колапс.

Глаукома със затваряне под ъгъл, съдови заболявания, патология на ендокринната система, бременност, аденом на простатата.

Лекарството е подходящо за облекчаване на остри състояния.

Невъзможност за употреба по време на бременност.

  • Как да изхвърлим течността от тялото за отслабване
  • Как да получите данъчно облекчение при покупка на апартамент
  • От какво помага парацетамолът: лекарствено действие

Бета адреномиметици

Бета-адренергичните рецептори се намират в бронхите, матката, скелетните и гладките мускули. Групата на бета-адренергичните агонисти включва лекарства, които възбуждат бета-адренергичните рецептори. Сред тях има селективни и неселективни фармакологични лекарства. В резултат на действието на тези лекарства се активира мембранният ензим аденилат циклаза, количеството на вътреклетъчния калций се увеличава.

Лекарствата се използват при брадикардия, атриовентрикуларен блок, тъй като увеличаване на силата и честотата на сърдечните контракции, повишаване на кръвното налягане, отпускане на гладката мускулатура на бронхите. Бета-агонистите причиняват следните ефекти:

  • подобряване на бронхиалната и сърдечната проводимост;
  • ускоряване на процесите на гликогенолиза в мускулите и черния дроб;
  • намален тонус на миометриума;
  • повишен пулс;
  • подобряване на кръвоснабдяването на вътрешните органи;
  • отпускане на съдовите стени.

Показания за употреба

Лекарства от групата на бета-адренергичните агонисти се предписват в следните случаи:

  1. Бронхоспазъм. За да се премахне атаката, инхалацията се извършва с Isadrin или Salbutamol.
  2. Заплахата от прекъсване на бременността. Когато започне спонтанен аборт, лекарствата Фенотерол и Тербуталин се показват чрез интравенозно капково или струйно.
  3. Атриовентрикуларен сърдечен блок, остра сърдечна недостатъчност. Показано назначаването на допамин и добутамин.

Механизъм на действие

Терапевтичният ефект на лекарствата от тази група се дължи на стимулирането на бета-рецепторите, което води до бронходилатиращи, токолетични и инотропни ефекти. В допълнение, бета-адренергичните агонисти (например Левосалбутамол или Норепинефрин) намаляват освобождаването на възпалителни медиатори от мастоцити, базофили и увеличават дихателния обем поради разширяването на бронхиалния лумен.

Наркотици

Фармакологичните средства от групата на бета-адренергичните агонисти се използват ефективно за лечение на остра дихателна и сърдечна недостатъчност, със заплаха от преждевременно раждане. Таблицата показва характеристиките на лекарствата, често използвани за медикаментозна терапия:

Име на лекарствения продукт

Показания за употреба

Лекарството има токолитичен, антиастматичен, бронхилитичен ефект.

Обструктивен бронхит, бронхиална астма, повишен тонус на миометриума.

Тахиаритмия, исхемична болест на сърцето, глаукома.

Широка гама от приложения.

Лекарството не е подходящо за продължително лечение.

Мощен кардиотоничен ефект.

Остър миокарден инфаркт, кардиогенен шок, сърдечен арест, декомпенсиран стадий на сърдечна недостатъчност, хиповолемия.

Сърдечна тампонада, аортна стеноза.

Добутаминът е ефективен за реанимация.

Голям брой странични ефекти, смърт е възможна, ако дневната доза на лекарството е значително надвишена.

Лекарството помага за отпускане на гладката мускулатура на бронхите, потиска секрецията на хистамин.

Хроничен бронхит, бронхиална астма.

Свръхчувствителност към компонентите на Salmeterol.

Лекарството се препоръчва за дългосрочно лечение, малък брой противопоказания за употреба.

Висок риск от странични ефекти.

Лекарството има бронходилатиращ и токолитичен ефект.

Предотвратяване развитието на бронхоспазъм, остър обструктивен бронхит, белодробен емфизем, заплаха от преждевременно раждане, хронична обструктивна белодробна болест.

Артериална хипертония, бременност (първи триместър), сърдечна недостатъчност, аритмия, атриовентрикуларен блок.

Не се препоръчва продължителна употреба.

Лекарството има подчертан бронходилататорен ефект..

Бронхиална астма, емфизем, обструктивен бронхит.

Тахиаритмия, остър миокарден инфаркт, тиреотоксикоза, захарен диабет.

Alupent се използва успешно за облекчаване на остри състояния.

Много странични ефекти.

Лекарството има токолитичен ефект, намалява тонуса на миометриума, спонтанни контракции.

Заплахата от прекъсване на бременността.

Тиреотоксикоза, исхемична болест на сърцето, остра чернодробна или бъбречна недостатъчност.

Адреномиметици: класификация, механизъм на действие, списък на лекарства от алфа и бета тип

От статията ще научите за адренергичните агонистични лекарства, видовете, индикациите и противопоказанията за назначаването, страничните ефекти на лекарствата.

Главна информация

В човешкото тяло всички вътрешни органи и тъкани са снабдени с алфа и бета рецептори, които представляват специални протеинови молекули върху клетъчните мембрани.

Алго рецепторните агонисти са симпатомиметици, които свиват кръвоносните съдове, облекчават отока и стимулират синтеза на протеини.

Бета-адреномиметици - увеличават силата и честотата на сърдечните контракции, кръвното налягане, отпускат гладката мускулатура на бронхите, лумена на капилярите.

Алфа адреномиметици

Лекарствата от групата имат специфичен, селективен ефект и индиректен ефект върху рецепторите на вътрешните органи. Алфа-адреномиметиците имат силен антишоков ефект поради повишаване на съдовия тонус, спазъм на малки капиляри и артерии, поради което се използват при лечение на хипотония, колапс на различни етиологии.

Адреномиметичните лекарства имат химическа структура, подобна на хормоните на стреса, те могат да имитират адреналин и норепинефрин. Действието на алфа-адренергичните агонисти се вписва в специфична триада:

  • съдов спазъм;
  • спиране на кървенето;
  • отваряне на дихателните пътища към белите дробове.

По този начин механизмът на действие на лекарствата се основава на контакт с постсинаптичните рецептори на нервната система, проникване през кръвно-мозъчната бариера на мозъка и намаляване на синтеза на медиатори, които влизат в синаптичната цепнатина..

Показания за назначаване

Адреномиметиците в контакт с алфа-рецептори от всякакъв клас се препоръчват за лечение на следните патологични състояния:

  • остра съдова недостатъчност на всеки генезис с тенденция към колапс;
  • внезапен сърдечен арест;
  • пристъп на бронхиална астма;
  • хипертонична криза;
  • глаукома;
  • алергичен ринит;
  • хипогликемична кома.

Списък на лекарствата

Всички алфа-адренергични агонисти си приличат по ефекти (вазоконстрикция, бронходилатация, повишено кръвно налягане, намалена бронхиална секреция, секреция в носната кухина), но се различават по силата на действието и продължителността на постигнатия резултат. Те съставляват голяма група лекарства, в които има многовекторни лекарства, които работят с различни точки на приложение..

Антихипертензивни лекарства

Алфа адреномиметиците на подгрупата засягат централните механизми на регулиране на кръвното налягане, коригират тонуса на малките и средните артерии, намаляват сърдечната честота, намаляват натоварването на миокарда.

Освен това те активно използват:

Име на лекарствотоЦена в рубли
Клонидин41
Гуанфацин (Естулик)147
Катапресан80 евро в онлайн аптеки
Допегит195

Деконгестанти

Алфа адреномиметиците от групата демонстрират вазоконстрикторно действие, премахвайки отока на тъканите на носната лигавица, очите, УНГ органите, позволяват ви да прочистите носните проходи, да премахнете зачервяването на конюнктивата, да облекчите хиперсекрецията на слуз в горните дихателни пътища, да освободите тъпанчето от възпалителен ексудат.

Други средства от групата:

Име на лекарствотоЦена в рубли
Галазолин32
Ксилометазолин18.
Визин315
Санорин89
Бримонидин410

Антиглаукомни адреномиметици

Адреномиметичните лекарства намаляват вътреочното налягане чрез въздействие върху съдовите рецептори и радиалния мускул на окото. Най-известният е адреналин (45 рубли).

Име на лекарствотоЦена в рубли
Дипивефрин153
Епинефрин73
Фенилефрин154
Офтан65

Освен това има адренергични агонисти за премедикация, например Mezaton (93 рубли), който има антиалергични, антишокови и антитоксични ефекти. Предписва се преди операция, за облекчаване на интоксикация, остри алергии, колапс, декомпенсиран шок, повишава кръвното налягане за дълго време.

Противопоказания

Алфа-адренергичните агонисти имат общи и специфични противопоказания за назначаването:

  • индивидуална свръхчувствителност към компоненти;
  • нарушена функция на черния дроб и бъбреците;
  • ONMK;
  • AMI;
  • хипотония с тенденция към колапс (с изключение на Mezaton и неговите аналози);
  • възраст до 18 години;
  • бременност;
  • кърмене;
  • атеросклероза;
  • депресия;
  • нарушение на ритъма и проводимостта на сърдечния мускул;
  • диабет;
  • епилепсия;
  • атрофичен ринит;
  • остър, алергичен ринит;
  • синузит;
  • отит на средното ухо;
  • евстахиит;
  • тиреотоксикоза;
  • ДПХ.

Странични ефекти

Сред най-сериозните негативни последици от неправилния прием на алфа-адренергични агонисти се отбелязват:

  • свръхчувствителност към компоненти;
  • симптоми на интоксикация;
  • гадене;
  • мигрена;
  • високо кръвно налягане;
  • сърцебиене;
  • безсъние;
  • виене на свят, замаяност;
  • локално дразнене на лигавиците, хиперемия, парене.

Предписването на лекарства от групата на алфа-адренергичните агонисти едновременно с МАО инхибитори и трициклични антидепресанти може да доведе до повишаване на кръвното налягане.

Бета-адреномиметици

Лекарствата от групата включват средства, които възбуждат бета рецепторите в матката, бронхите, скелетните и гладките мускули. Бета-адреномиметиците могат да бъдат селективни и неселективни, но механизмът им на действие се свежда до активиране на мембранния ензим аденилат циклаза, увеличаване на количеството вътреклетъчен калций.

Бета-адреномиметиците се използват при лечението на брадикардия, атриовентрикуларна блокада. Ефектите, които показват лекарствата:

  • подобряване на проводимостта на миокарда и бронхите;
  • активиране на гликогенолиза в черния дроб и мускулите;
  • намален тонус на матката;
  • повишен пулс;
  • балансиране на микроциркулацията на вътрешните органи;
  • отпускане на съдовата стена.

Показания за прием

Бета-адреномиметиците на селективно и общо действие се предписват в случай на:

  • астмоидни състояния;
  • заплахи от спонтанен аборт на всеки етап от бременността;
  • остра сърдечна недостатъчност;
  • атриовентрикуларен блок на сърдечния мускул.

Списък на лекарствата

Бета-адреномиметиците се използват ефективно за лечение на остра дихателна и сърдечна недостатъчност, със заплаха от преждевременно раждане. Най-популярен е Volmax (59 рубли). Най-често използваните лекарства са:

  • Орципреналин (Alupent) - отпуска гладката мускулатура на матката, предотвратявайки спонтанен аборт или преждевременно раждане, облекчава бронхоспазма. Цена - 5 410 рубли.
  • Добутамин - кардиотоник, цена - 389 рубли.
  • Салметерол - инхибира синтеза на хистамин, облекчава бронхоспазма. Цена - 433 рубли.
  • Гинипрал - облекчава хипертоничността на матката. Цена - 233 рубли.

Противопоказания

Общите ограничения за употребата на бета-агонисти са:

  • Исхемична болест на сърцето;
  • AMI;
  • кардиогенен шок;
  • сърдечна тампонада;
  • стеноза на аортната клапа;
  • артериална хипертония;
  • декомпенсиран CHF;
  • хиповолемия;
  • индивидуална непоносимост към компонентите;
  • аритмии, атриовентрикуларен блок;
  • тиреотоксикоза;
  • хипертиреоидизъм;
  • нарушаване на черния дроб, бъбреците;
  • диабет.

Странични ефекти

Бета-адренергичните агонисти имат често срещани негативни последици от приема:

  • симптоми на интоксикация;
  • гадене;
  • исхемични атаки;
  • нарушение на сърдечния ритъм;
  • внезапен сърдечен арест
  • хипокалиемия;
  • колебания в кръвното налягане;
  • кардиосклероза;
  • бронхоспазъм;
  • хипертермия с неизвестен произход;
  • флебит;
  • кожни обриви;
  • Оток на Квинке;
  • мигрена;
  • тремор;
  • повишена раздразнителност.

Превенция за подобряване на ефективността

За да се увеличи максимално ефективността на терапията с адреномиметици от различни групи, се използват следните техники:

  • балансирана диета;
  • нормален баланс на пиене;
  • физическа дейност;
  • правилната дозировка на лекарствата след консултация с лекуващия лекар;
  • медицински преглед за скринингов преглед на общото здравословно състояние.

Спазването на прости правила гарантира резултата.

Бета-2-адреномиметици и антихолинергици при лечението на бронхиална астма при деца

Бета-2 агонистите са най-старите и широко използвани лекарства за лечение на бронхиална астма. Няма нито едно голямо обобщение през последните 20 години, при което не е отбелязано, че инхалаторните бета-агонисти са средство за избор при лечението на обостряния на бронхиална астма. Когато се обяснява механизмът на действие на бета-агонистите, вниманието се фокусира главно върху бета-2-адренергичния рецептор на дихателните пътища, който е основно отговорен за бронходилататорния ефект..

Класификацията на адренергичните рецептори се основава на патофизиологичните ефекти на различни агонисти, резултатите от изследвания на активността и свързването на агонисти и антагонисти с тези рецептори и последващо определяне на тяхната структура (аминокиселинна последователност).

Структура и функция на бета-2-адренергичните рецептори. Адренергичните рецептори са членове на голямо суперсемейство от G-протеин-свързани рецептори и тяхната функция се медиира от аденилат циклазната система. Бета-2-адренергичният рецептор съдържа седем хидрофобни трансмембранни области. Функцията му зависи от свързването с протеина Gs, който се стимулира от аденилат циклаза, което води до повишаване нивото на сАМР в клетката, действайки като вторичен пратеник и предизвикващ активиране на рецепторната функция. Поне отчасти действието на бета-2-адренергичния рецептор върху гладката мускулатура е да отвори активирани с калций калиеви канали, чрез сАМР или директно чрез протеина Gs. Повишените концентрации на сАМР, в допълнение към отпускането на гладката мускулатура на бронхите, инхибират освобождаването на медиатори на незабавни реакции на свръхчувствителност, особено от мастоцитите [Liggett S. V., Raymond J.R., 1993].

След свързване на рецептора или предаване на сигнал, има намаляване на чувствителността на бета-2-адренергичния рецептор към по-нататъшна стимулация. Този процес на десенсибилизация има две фази. Първият, с продължителност от няколко секунди до минути, се характеризира с разцепване на бета-2-адренергичния рецептор от Gs-протеина чрез фосфорилиране на цитоплазмените области. В този случай има бързо разцепване на рецептора и бързо възстановяване на връзката при отстраняване на активиращия стимул. Втората фаза на десенсибилизация е свързана с продължителна експозиция на агониста в продължение на няколко часа и се проявява чрез намаляване на афинитета на рецептора към агониста или нарушение на връзката на рецептора със системата на аденилил циклазата. Този процес може да бъде свързан с механизми, независими от сАМР, или причинени от сАМР чрез намаляване на транскрипцията на иРНК за бета-2-адренергичния рецептор. Съществуват и механизми, които предизвикват нов синтез на рецептори чрез сАМР, модулирайки експресията на бета-2-адренергичния рецептор [Shefer A.L., Arm J.P., 1997].

Разпределение на бета-2-адренергичните рецептори. Бета-2-адренергичните рецептори са широко представени в дихателните пътища и присъстват в гладкомускулните клетки, епитела, субмукозните жлези, алвеолите, пресинаптичните нерви, както и в множество възпалителни клетки, участващи в астматичния процес [Johnson M., 1998]. Въпреки че инервацията на гладката мускулатура от адренергичните нерви отсъства при хората, тук бета-2-адренергичните рецептори са представени в изобилие. За разлика от тях белодробните съдове са богати на симпатикова инервация. Основното действие на бета-2 агонистите е да стимулират съответните рецептори на гладката мускулатура, което води до бронходилатация. Максималната плътност на бета-адренергичните рецептори се определя на ниво малки и средни бронхи. Въпреки че бета-2 агонистите могат също да увеличат мукоцилиарния клирънс, лигавичната секреция, производството на сърфактант и да модулират холинергичната невротрансмисия, тези ефекти са минимални в сравнение с ефекта им върху гладката мускулатура [Barnes P.J., 1993].

Класификация на симпатомиметиците и техните фармакологични ефекти. R.P. Ahlquist (1948) първо класифицира два типа: адренергични рецептори: алфа рецептори, с най-висок афинитет към адреналин, и бета рецептори, характеризиращи се с висок афинитет към изопротеренол. Стимулирането на алфа рецептора причинява спазъм на гладката мускулатура, докато стимулирането на бета рецептора го отпуска. А. М. Lands и сътр. (1967) допълнително диференцира бета-агонисти в бета-1 и бета-2 подтипове. Бета-1 рецепторът има еднакъв афинитет към адреналина и норепинефрина, бета-2 има по-голям афинитет към адреналина. Бета-2-рецепторите са равномерно разпределени в органите, бета-1 - са представени главно в миокарда. 50% от рецепторите на вентрикула и атриума обаче са тези от подтипа бета-2 [Barnes P.J., 1993].

Катехоламините, норепинефринът и епинефринът се конкурират с екзогенно прилагано адренергично лекарство за свързване с бета-2 рецептора. Универсалните симпатомиметици включват лекарства, които действат върху алфа и бета адренергичните рецептори. Тази група включва адреналин и ефедрин. И двете лекарства се характеризират с бързо и краткосрочно действие и се елиминират чрез бъбреците. Те се метаболизират бавно в черния дроб, като адреналинът образува метаболит с бета-блокираща активност.

В момента лекарствата от тази група рядко се използват в клиниката. Основните показания за назначаването им са остри астматични пристъпи, анафилактични реакции, епизоди на бронхиална обструкция, свързани с преобладаване на оток на бронхиалната лигавица. Такъв тесен диапазон от показания за лекарства от тази група се дължи на наличието на доста голям брой странични ефекти..

Сред не-универсалните лекарства, т.е. бета-1 и бета-2-адренергичните рецепторни агонисти, се различават селективни и неселективни симпатомиметици.

Неселективните симпатомиметици включват лекарства, които стимулират както бета-1, така и бета-2-адренергичните рецептори. Поради бързия и осезаем ефект, удобството при използване на инхалирани форми, тези лекарства веднага намериха широко приложение. Неселективните лекарства включват изопреналин хидрохлорид (novodrin, izadrin), orcip-renaline sulfate (alupent, asthmopent).

В началото на 60-те години, поради широката популярност и често неконтролираната употреба на тези лекарства, се отбелязва увеличаване на смъртността на пациенти с астма от усложнения на медикаментозната терапия..

Бета-адренергичните агонисти се класифицират съответно на катехоламини и некатехоламини, изопротеренол и албутерол (салбутамол). Промените в различните части на структурата на бета-агониста позволяват увеличаване на бета-2-специфичността и продължителността на бронходилатацията. Дългодействащите бета-2-агонисти, притежаващи дълги липофилни странични вериги, се фиксират на място в съседство с бета-2-адренергичния рецептор, удължавайки ефективността на лекарството [Palmqvist M. et al., 1997]. В същото време обективно се постига максимален бронходилататорен ефект, като същевременно се минимизират страничните ефекти. Идентифицирани са гени, отговорни за вариациите на бета-адренергичните рецептори, което предполага, че те могат да бъдат свързани с нощна астма или други характеристики на астматичния фенотип [Shefer A.L., Arm J.P., 1997].

Въпреки дългосрочната употреба на бета-2 агонисти, много въпроси и противоречия остават. Най-голям брой въпроси са свързани с увеличаване на смъртността при бронхиална астма, описана като „епидемии“. През 1948 г. Бенсън и Перлман свързват предозиране с инхалаторен епинефрин със сърдечна токсичност и смърт. Това беше последвано от оценката на първия бета-агонист, изопреналин. Наблюдения, свързани с предозиране и развитие на рефрактерен статус при пациенти с астма и смърт, свързани с увеличаване на употребата на това лекарство. В началото на 60-те години е описана най-голямата „епидемия“ от смъртни случаи от астма, с преобладаващо наблюдавано разпространение в Уелс, Англия, Нова Зеландия и Австралия. Увеличението на смъртността от 1 на 3 на 100 000 население през този период е свързано с появата на пазара на нова форма на изопреналин. Van Meter през 1969 г. отбелязва, че тежестта на астматичните пристъпи намалява с намаляване на предписаната доза изопреналин и използването на по-активен неселективен бета-агонист, орципреналин. Разкритата връзка с последващото отстраняване на фармацевтичния пазар на този продукт за относително кратък период от време доведе до намаляване на смъртността до предишното ниво. Втората "епидемия" от смъртни случаи от астма е отбелязана в Нова Зеландия в края на 70-те и началото на 80-те години. След няколко аналитични проучвания тази епидемия е свързана с въвеждането на относително неселективния бета-агонист фенотерол. Разкриха висок дял от употребата на наркотици сред критично болни пациенти, очевидно не контролирани от други лекарства.

През 1990 г. е публикувано проучване на W. O. Spitzer, което анализира предписанията при 12301 пациенти с астма. Идентифициран е висок риск от смърт, свързан с фенотерол, салбутамол, перорални бета-агонисти и теофилин. Рискът от смърт е значително по-висок в случаите, когато продължителността на употреба на салбутамол надвишава 1 месец. Увеличението на смъртността може да бъде свързано с различни механизми, които включват сърдечни аритмии, маскиращи ефекта на бета-агонистите върху прогресиращия възпалителен процес, отрицателен ефект върху възпалението в дихателните пътища. Фатална астма е описана при пациенти, които злоупотребяват с употребата на бета-агонисти [Sears M.R. и др., 1990]. Мнението на специалистите за отрицателния ефект на някои бета-агонисти в нормални или повишени дози не се споделя от други автори. Анализът на едни и същи данни и рецензии води тези автори до съвсем различни, по-малко обезпокоителни заключения. В много случаи се смята, че тежестта на заболяването е била фактор преди повишената честота и дозата на бета-агонистите [Me. Fadden E. R. 1995; Nelson H.S., 1995; Девой М.А.В. и др., 1995]. В повечето случаи на тези пациенти не им е предписана противовъзпалителна терапия. Съществува обаче общ консенсус, че увеличаването на употребата на бета-агонисти над стандартните препоръчителни дози може да има допълнителен отрицателен ефект и да допринесе за лош резултат от заболяването..

Ефедрин. Първите споменавания за употребата на лекарства със симпатомиметично действие (производни на ефедрата) се срещат няколко хилядолетия преди новата ера. Ефедринът е първият бета агонист за терапевтична употреба. Синтезиран през 1923 г., ефедринът се използва от много години. Бронходилататиращият ефект на ефедрина е косвен, главно чрез норепинефрин, освободен от окончанията на адренергичните нерви [Weiner N., 1980]. Първоначално ефедринът се комбинира с ниски дози теофилин и фенобарбитал за намаляване на страничните ефекти на централната нервна система от ефедрин. Ефедринът има слаб бронходилатативен ефект и изисква много по-високи дози (2,5-10 пъти) от новите орални симпатомиметици с пряко действие. Но при високи дози се наблюдават странични ефекти, като възбуда, безсъние, треперене на крайниците, хипертония, задържане на урина. В тази връзка, понастоящем ефедринът практически не се използва при деца..

Адреналин. Епинефрин (епинефрин) облекчава проявите на непосредствени алергични реакции (анафилактичен шок, ангиоедем и др.). Лекарството засяга алфа, бета-1 и бета-2 рецепторите. Епинефринът е първият синтетичен бета агонист. Понастоящем това лекарство се използва главно за лечение на анафилаксия. Най-добрият начин на приложение е интрамускулно (действието започва по-бързо от подкожното приложение). Адреналинът започва да действа бързо, но ефектът е краткотраен. Страничните ефекти касаят централната нервна и сърдечно-съдовата системи. За деца адреналинът в разреждане 1: 1000 се прилага със скорост 0,01 ml / kg (1,0 mg / ml), като правило не повече от 0,3 ml 0,1% разтвор. Ако възникне необходимост, същата доза може да се прилага отново на интервали от 20 минути. При деца под 6 месеца. доза от 0,05 ml е достатъчна, от 6 месеца до 6 години - 0,12 ml, от 6 до 12 години - 0,25 ml, над 12 години - 0,5 ml. Обръща се внимание на факта, че адреналинът се показва на пациент с бронхиална астма, ако не може да създаде пиков поток по време на издишване [Баранов А.А., 1999].

Изопротеренол. Изопротеренолът (изопреналин) е първото лекарство, устойчиво на катехол-о-метилтрансфераза. Лекарството се прилага чрез инхалация, включително чрез пулверизатор, сублингвално, парентерално. Когато се прилага чрез инхалация, лекарството бързо се метаболизира, за да образува метоксиизопреналин, който в някои случаи може да причини бронхоспазъм. Максималният ефект на изопрен-лин се проявява в рамките на 1-3 минути, но продължава не повече от 1-1,5 часа. Разпръскването на 5% разтвор едновременно беше стандартната терапия за обостряне на бронхиална астма [Fanta S.I. и др., 1986]. Въпреки това, кардиотоксичността на изопротеренол, дори при ниски дози, прави тази терапия непопулярна и почти никога не се използва при деца..

Тербуталин. Terbutaline е бета-2 селективен агонист с кратко действие, който се използва орално, парентерално и под формата на аерозол. Подобно на други селективни бета-агонисти, тербуталинът е устойчив на катехол-о-метилтрансфераза и моноаминооксидаза, което позволява да се предписва по различни начини. В сравнение с изопреналин, тербуталинът е 2 пъти по-активен за тонуса на бронхиалното дърво и много по-слаб за сърдечната честота. Ефектът на тербуталин след 1-2 вдишвания (0,25 mg) продължава в продължение на 4-4,5 часа [Moler F.W. и др., 1988]. Terbutaline се предписва под формата на прах с помощта на турбухалер. Terbutaline sulfate (Bricanil Turbuhaler) е инхалатор за сух прах за многократна употреба. Съдържа 0,5 mg на 1 инхалация. Инхалаторът се активира от вдишването на пациента. Създадените турбулентни потоци улавят праха от активното вещество по време на вдишване, което улеснява проникването му в бронхите. Предписва се на деца на възраст над 3 години, 0,5 mg (1 доза) според нуждите.

Салбутамол. Салбутамол е бета-2-агонист с кратко действие, използван от 1968 г. под формата на таблетки, под формата на аерозол в разтвор, инхалатор с дозировка и сух прах за инхалация. Салбутамолът проявява предимно бета-2-агонистична активност. При перорално приложение бронходилатацията се развива в рамките на 15 минути, с пик от 2 до 4 часа и продължителност до 5 часа. След перорално приложение, след 30 минути, лекарството се определя в плазмата, достигайки максимално ниво след 2 часа. Вдишването на 200 μg салбутамол причинява бронходилатация след 1 минута, който трае 4-6 часа. При вдишване само 10-20% от приложената доза достига до дисталните бронхи и алвеолите, докато лекарството не претърпява метилиране с участието на ензима катехол-о-метилтрансфераза, тоест не се трансформира в метаболити с бета-блокиране дейност. Част от дозата, която остава в дихателните пътища, а също се установява в орофаринкса и се поглъща - абсорбира се, постъпва в системната циркулация, метаболизира се в черния дроб и след това се екскретира в урината непроменена и под формата на фенолен сулфат. Степента на свързване на салбутамола в плазмените протеини е 10%.

Салбутамол се прилага, като се използва инхалатор с измерена доза от 100 μg от лекарството за всяка инхалация (Ventolin, Salamol, Salbutamol). При деца на възраст 2-6 години се предписва еднократна доза от 100-200 mcg, на 6-12 години - 200 mcg, над 12 години - 200-400 mcg не повече от 3-4 пъти на ден. За по-добро доставяне в дихателните пътища се използва салбутамол (Ventolin) с дистанционер (Bebihaler и Volumatic). Салбутамолът може да се използва чрез пулверизатор, за който се произвежда в специални пластмасови контейнери (Ventolin-nebulas), съдържащи 2,5 mg от лекарството под формата на салбутамол сулфат в 2,5 ml физиологичен разтвор. Вентолин-мъглявината не е предназначена за инжектиране и се използва неразреден. Средната начална доза салбутамол, вдишвана с пулверизатор, при деца над 18-месечна възраст е 2,5 mg, минималната е 1,25 mg. Ако е необходимо, дозата може да бъде увеличена до 5 mg под лекарско наблюдение. Вдишването може да се повтаря 4 пъти на ден. Родителите на деца, използващи Ventolin-мъглявина у дома, трябва да бъдат предупредени, че е невъзможно самостоятелно да се увеличи дозата на лекарството, това може да реши само лекуващият лекар.

Лекарството Ventolin Light Breathing е инхалационен аерозол с дозировка. Произвежда се под формата на пластмасова кутия с устройство за инхалация, съдържа 100 μg салбутамол в една доза. Особеността на устройството е, че няма нужда да се синхронизира вдишването с натискане на патрона. Инхалаторът се активира от вдишването на пациента. При вдишване клапанът се отваря и определена доза от лекарството навлиза в дихателните пътища.

Салбутамол се използва и като прах за инхалация (Ven-todisk, Salben) с помощта на специално устройство. Ventodisk съдържа 200 mcg или 400 mcg салбутамол сулфат в 1 доза. Salben в 1 доза съдържа 200 mcg салбутамол. Като носител на прах в този препарат се използва натриев бензоат (9,8 mg), който има антисептични, муколитични и противогъбични свойства. Циклохалер се използва като устройство за инхалация.

Страничните ефекти на салбутамола включват тахикардия, треперене на крайниците, главоболие..

Фенотерол. Фенотерол, производно на метапротеринол, е краткодействащ селективен бета-2 агонист. Фенотерол се абсорбира бързо след вдишване. Когато се прилага чрез вдишване, лекарството навлиза в системната циркулация, подобно на други аерозолни лекарства, по два начина. Първият - малко зависи от инхалираната доза и е свързан с абсорбцията на лекарството от лигавицата на дихателните пътища; другото зависи от количеството погълнато лекарство, тоест то е свързано с първоначално вдишаната доза. Фенотерол не се метаболизира от ензима катехол-о-метилтрансфераза. Свързването с плазмените протеини е 40-55%.

Фенотерол, използващ инхалатор с измерена доза, се предписва на деца над 6 години. Предпочитание се дава на Berotek-100, съдържащ 100 mcg от лекарството в 1 доза за инхалация. Използването на фенотерол под формата на Berotek-100 може да намали честотата на страничните ефекти и да постигне по-добра поносимост на лекарството.

В сравнителни рандомизирани проучвания за ефикасността и поносимостта на фенотерол и салбутамол е показано, че фенотерол в доза 200 mcg има малко по-изразен бронходилататорен ефект в сравнение с фенотерол и салбутамол в доза 100 mcg. В същото време, както беше споменато по-горе, поносимостта на лекарството Berotek-200 (200 μg) значително отстъпва на Berotek-100 (100 μg) и салбутамол в доза от 100 μg [Wong C.S. и др., 1990]. Berotek N (фенотерол хидробромид) се произвежда в аерозолен инхалатор с измерена доза - 100 mcg в една инхалационна доза на базата на безопасен, фреон-алтернативен газов хидрофлуоролкан (HFA), който е приет от Международния фармацевтичен аерозолен консорциум (IPACT) като оптимална фармакологична безопасност и еквивалент свойствата на пълнителя за дозирани аерозоли. По време на преходния период към аерозоли за дозиране без CFC на фармацевтичния пазар могат да присъстват едновременно дозировъчни форми на Berotek, съдържащи фреон: Berotek 100 и Berotek N в доза от 100 μg на една инхалация с алтернативно гориво. Използва се при деца над 6 години, 1-2 инхалации до 3-4 пъти на ден.

Berotek - инхалационен разтвор съдържа 1,0 mg фенотерол хидробромид в 1 ml. При деца на възраст 6-12 години се използват 0,25-0,5 ml (5-10 капки) от разтвора. При деца под 6-годишна възраст има ограничени данни за употребата на лекарството. Лечението се провежда само под лекарско наблюдение, използва се доза от 50 μg / kg. Първо, стерилен физиологичен разтвор се въвежда в пулверизатора в необходимия обем (1,5-2,0 ml) и след това се добавя доза Beroteca, съответстваща на възрастта. Разтворът, останал след употреба, не се използва..

Страничните ефекти на Berotek не се различават от другите симпатомиметици. Фенотерол причинява инотропен и хронотропен сърдечно-съдов ефект, сравним с изопротеренола и по-изразен в сравнение със салбутамол и тербуталин в еквивалентни дози [Wong C.S. и др., 1990].

Бронхиалният тонус се определя главно от парасимпатиковата холинергична инервация и се засилва значително при бронхиална астма, което причинява бронхиална хиперреактивност и рефлекторна бронхоконстрикция. Невротрансмитерът ацетилхолин, освободен в нервните окончания, действащ върху холинергичните рецептори, води до свиване на гладката мускулатура, усилва секрецията на подлигавичните жлези и причинява бронхоконстрикция. В случай на недостатъчен бронходилататорен ефект на бета-2-агонистите, допълнителното приложение на ипратропиев бромид, който има антихолинергичен ефект, води до синергичен ефект. Съставът на комбинирания препарат Berodual включва фенотерол хидробромид и ипратропиев бромид. Лекарството се използва под формата на измерен аерозол (в 1 доза 50 mcg фенотерол и 29 mcg ипратропиев бромид), разтвор за инхалация (1 ml - 20 капки, съдържа 500 mcg фенотерол и 250 mcg ипратропиев бромид). Дозиран аерозол се предписва на деца над 3-годишна възраст, 1-2 дози 3 пъти на ден. Фенотерол в комбинация с антихолинергично лекарство е високо ефективен и има ниска честота на странични ефекти. Beredual разтвор се използва за инхалация чрез пулверизатор при деца под 6-годишна възраст в доза от 0,5 ml (10 капки) до 3 пъти на ден, за деца над 6-годишна възраст -0,5-1,0 (10-20 капки) до 4 веднъж дневно. Препоръчителната доза се разрежда в пулверизатора с физиологичен разтвор до 2,0-3,0 ml.

В края на 80-те години са създадени два бета-симпатомиметици с удължено освобождаване, формотерол и салметерол, чиято продължителност достига 12 часа, което прави възможно намаляването на честотата на приложение до 2 пъти на ден. Продължителността на действие на бета-2-агонистите може да се обясни с липофилността на лекарството [Arvidsson R. et al., 1989]. Формотеролът, който е силно липофилен, навлиза и се задържа в плазмената мембрана. В същото време значително количество от лекарството, което може да се разтвори във вода, ви позволява да постигнете незабавно взаимодействие с бета-2-адренергичния рецептор на гладкомускулната клетка, което води до бързото начало на бронходилатационния ефект при прием на формотерол, подобен на краткодействащите бета-2-агонисти. Продължителният ефект се определя от постепенното освобождаване на малки порции формотерол от плазмалемата.

За разлика от традиционните адренергични агонисти, ефектът от лекарствата с удължено освобождаване се проявява малко по-късно. В тази връзка лекарствата не са предназначени за облекчаване на пристъпите на бронхоспазъм, но могат да бъдат препоръчани за по-продължителна непрекъсната терапия, за да се предотвратят атаки на задушаване и обостряне на заболяването. Мненията за целесъобразността на продължителната употреба на продължителни симпатомиметици обаче са доста противоречиви. Въз основа на данни от проучвания на действието на бета-2-агонистите върху освобождаването на медиатори от мастоцити in vitro, салметеролът и формотеролът са приписани на противовъзпалителния ефект [Lofdahl C.G. и др., 1991]. Тези лекарства инхибират освобождаването на възпалителни медиатори от сенсибилизирана белодробна тъкан, стимулирани от алвеоларни макрофаги, намаляват активността на еозинофилите [Mita N. et al., 1983; Dahl R. etal., 1991].

Формотерол. Формотерол е високоселективен, дългодействащ бета-2 агонист с бързо начало на действие. С назначаването на 12 μg от лекарството, максималната бронходилатация се отбелязва след 5 минути и продължава 12 часа. Използва се както за поддържаща, така и за спешна терапия [Arvidsson R. et al., 1989]. Формотерол осигурява значителна защита срещу бронхоспазъм, причинен от метахолин в рамките на 12 часа и инхибира бронхоспазъм, причинен от упражнения и хипервентилация в рамките на 4 часа след вдишване [McAlpine L.G. и др., 1990]. В резултат на сравнително проучване беше показано, че формотеролът, в рамките на 12 часа след приложението, проявява не по-малко бронходилататорен ефект от салбутамола при своя максимален ефект. 3-4 часа след приложението, формотеролът е значително по-активен от салбутамола [Palmqvist M. et al., 1997]. Лекарството се абсорбира средно с 60%, свързва се с протеини, екстензивно се метаболизира в черния дроб с образуването на глюкурониди. Формотерол се елиминира главно под формата на метаболити (до 94% от приложената доза), количеството непроменен формотерол не надвишава 7-14%. Не се наблюдава кумулация на лекарството [Arvidsson R. et al., 1989].

Лекарството формотерол (Oxisturbuhaler) е прах за инхалация. Използва се при деца от 12-годишна възраст. Всяка инхалирана доза съдържа 4,5 mcg или 9 mcg формотерол фумарат. Ефектът настъпва за 1-3 минути и продължава 12 часа. След 4 минути се наблюдава повишаване на FEV1 при всички пациенти. Oxis се използва за лечение и предотвратяване на обратима обструкция на дихателните пътища и в комбинация с противовъзпалителни лекарства [Palmqvist M. et al., 1997].

Foradil - дозиран аерозол от формотерол за инхалация, 1 доза съдържа 12 mcg формотерол фумарат. Предписва се на деца над 5 години по 12-24 мкг 2 пъти на ден.

Салметерол. Салметерол (Serevent) е селективен бета-2-агонист с удължено действие. Ефектът продължава 12 часа. Структурата е подобна на салбутамол, с дълга липофилна странична верига, която закрепва компонента точно в близост до бета-2-адренергичния рецептор, което удължава ефекта на лекарството.

Липофилността на салметерол е хиляди пъти по-висока от тази на салбутамола и други бета-агонисти. В резултат на това лекарството бързо прониква в клетъчната мембрана и след това бавно се движи по фосфолипидните слоеве на самия рецептор. Предполага се, че молекулата на салметерол се преобразува по такъв начин, че активната му част се свързва със същия регион на рецептора, с който е възможно взаимодействието на салбутамол и адреналин и осигурява рецепторен механизъм на действие. Друга част от молекулата на салметерола, дълга гъвкава верига, прониква дълбоко в хидрофобната област на клетъчната мембрана и определя нейните фармакологични характеристики [Green S.A. etal., 1996]. Очевидно това може да обясни разликите между салметерол и други бета-агонисти. Свързването на салбутамол с рецептора е конкурентно, поради което бързо претърпява дисоциация, докато салметеролът е неконкурентен агонист. В тази връзка салбутамолът е лекарство с кратко действие, докато ефектът на салметерол се запазва дълго време [Johnson M., 1990, Schlosser N.J.J. етал., 1998].

Благодарение на уникалния механизъм на действие на салметерол се постига удължаване на ефекта на лекарството. Салметеролът действа локално в белите дробове. Въпреки прилагането на наскоро разработения високочувствителен метод [Jones A.E. и др., 1997], салметерол в плазмата може да бъде открит само в рамките на 20-30 минути след вдишване и поради това не е възможно да се характеризира напълно неговият фармакологичен профил. При продължително, повече от 12 месеца, използване на салметерол при пациенти с обструкция на дихателните пътища, не са наблюдавани неблагоприятни ефекти [Schlosser N.J.J. етал., 1998].

Салметерол при пациенти с бронхиална астма намалява свръхчувствителността към хистамин и метахолин. Трябва да се отбележи, че салметеролът, подобно на формотерол, намалява ранните и късните алергични реакции. Анализът на клетъчния състав на кръвта и бронхиалния секрет обаче показа, че степента на функционална активност на клетките, определяща развитието на възпалителни процеси, не намалява по време на терапия със симпатомиметици. Доказано е, че салметеролът в системи, които са чувствителни към действието на кортикостероидите, като синтеза на цитокини от фибробласти [Roth M. et al., 1996] или апоптоза на еозинофили [Anenden V. et al., 1998], усилва ефекта на стероида.

Salmeterol (Serevent) се предписва на деца над 4 години при 25-50 mcg 2 пъти на ден, за това може да се използва дистанционер Volumatic. Най-често салметерол се предписва в доза от 50 mcg 2 пъти на ден, което е оптимално за пациенти с лека и умерена бронхиална астма. В случай на по-тежко протичане на заболяването, лекарството се използва в комбинация с инхалационни и перорални кортикостероиди, натриев кромогликат, недокромил и теофилин [Chuchalin A.G. и др., 1998]. Салметерол в доза от 50 mcg осигурява значително по-голям ефект в сравнение със салбутамол в доза от 200 mcg 4 пъти на ден [Devoy M.A. etal, 1995]. Влошаване на бронхиалната астма по време на лечение със салметерол се наблюдава много по-рядко, отколкото при употребата на салбутамол. При деца използването на комбинирана терапия с инхалационни кортикостероиди (флутиказон пропионат) и продължителни бета-2-агонисти може да повиши ефективността на терапията, без да се увеличава дозата на инхалаторните кортикостероиди [Geppe I.A. и др., 1999].

Честотата на страничните ефекти (главоболие, мускулни крампи, треперене, сърцебиене) не се различава от другите симпатомиметици и е 1,5-3% при доза 50 mcg и до 7-8% при доза 100 mcg.

Спиропент (кленбутерол) - има удължен бронходилататорен ефект за 12 часа чрез селективно стимулиране на бета-2 рецепторите. Таблетката съдържа 0,02 mg кленбутерол хидрохлорид. Предписва се на деца над 12 години, по 1 таблетка 2 пъти дневно. Спиропента сироп (5 ml сироп съдържа 0,005 mg кленбутерол хидрохлорид) се предписва на деца под 2 години - 5 ml 2 пъти на ден, 2-4 години - 5 ml 3 пъти на ден, 4-6 години - 10 ml 2 пъти на ден, 6 -12 години - 15 ml 2 пъти на ден.

Съвременната фармакология взема предвид посоките на терапия на бронхиална астма и използва свойствата на бета-2-агонистите при създаването на комбинирани лекарства.

Използва се комбинация от хромони с бета-2 агонисти с кратко действие (Ditek, Intal-plus) и комбинация от инхалаторни кортикостероиди и удължени действия бета агонисти (Seretide).

Дитек. Ditek е аерозол с измерена доза, съдържащ два активни компонента с различни характеристики: селективен бета-2-агонист фенотерол (0,05 mg) и натриев хромогликат (1,0 mg).

Действието на симпатомиметик, дължащо се на свързване с бета-2-адренергичните рецептори на бронхиалните мускули, води до мощен бронходилататорен ефект, натриевият кромогликат има стабилизиращ ефект върху мастоцитите. Лекарството инхибира освобождаването на хистамин, хемотаксични фактори и други съединения, като по този начин блокира незабавна алергична реакция. Това от своя страна предотвратява „стартирането“ на късната фаза на алергичните реакции. В клинични изпитвания беше показано предимството на Ditek в сравнение с двата компонента, взети поотделно [Gehrke I. eta. 1986]. Ditek не отстъпва по ефективност на Intal като средство за "основна" или антиалергична терапия.

Ditek има профилактичен ефект и може да се използва като средство за основна терапия поради комбинация от профилактично и терапевтично действие и като симптоматично лекарство за лек пристъп. Прилага се в 2 дози 4 пъти на ден. За да се предотврати бронхоспазъм, 2 дози от лекарството се вдишват преди контакт с алерген или физическа активност.

Seretide е инхалаторно лекарство за редовно лечение. Серетид съдържа флутиказон пропионат и салметорол, има противовъзпалително и бронходилататорно действие. Предлага се под формата на прах в Multidisk и като инхалатор с измерена доза на хидрофлуоралкан. Всяка доза от мулти-диск съдържа 50 mcg салметерол ксинафоат в комбинация със 100 или 250 mcg флутиказон пропионат (съответно Seretide 50/100 или Seretide 50/250).

Ефикасността и безопасността на серетида са демонстрирани в рандомизирани контролирани проучвания при повече от 4200 деца и възрастни с бронхиална астма с различна тежест. Доказано е, че серетидът е по-ефективен от монотерапията с всеки от компонентите и е толкова ефективен, колкото и двете лекарства, използвани едновременно, но в различни инхалатори. Има доказателства, че системните кортикостероиди повишават ефективността на бета-агонистите с кратко действие, когато се появят първоначалните признаци на толерантност, които могат да бъдат пряко свързани с действието на кортикостероидите върху бета-адренергичните рецептори. От друга страна се предполага, че високите дози бета-агонисти могат да намалят ефективността на инхалаторните кортикостероиди [Woolcock A.J. и др., 1996].

Данните за взаимодействието на двата компонента на лекарството се определят от разликите в механизмите на действие. Страничната верига на молекулата на салметерол взаимодейства с външната част на мембранните бета-2 рецептори, причинявайки продължителен бронходилататорен ефект [Green S.A. и др., 1996]. Флутиказон пропионат се свързва с вътреклетъчния глюкокортикоиден рецептор и образува активен рецепторно-стероиден комплекс. Този комплекс под формата на димер мигрира в клетъчното ядро ​​и се свързва със специфични ДНК последователности. Това води до транскрипция на различни гени, отговорни за синтеза на противовъзпалителни медиатори, и в крайна сметка до противовъзпалителен ефект. Доказано е, че дългодействащите бета-агонисти и кортикостероиди взаимодействат на молекулярно ниво. Кортикостероидите увеличават транскрипцията на бета-2-адренергични рецептори в белия дроб на човека [MakJ.C. et al., 1995] и увеличават синтеза на бета-2 рецептори в лигавицата на дихателните пътища [Baraniuk J.N. и др., 1997]. Има някои доказателства, че кортикостероидите намаляват десенсибилизацията и толерантността към бета-2 рецепторите [Chung K-F. et al., 1998] и продължителните бета-2-агонисти, включително салметерол, стимулират (чрез механизма на фосфорилиране) неактивен стероиден рецептор. В резултат на това последният става по-чувствителен към стероид-зависима активация. Seretide се предписва на деца на възраст над 4 години с различна степен на тежест на бронхиална астма, като същевременно се поддържат симптоми на заболяването, по време на терапия с инхалационни кортикостероиди, както и на пациенти, които при редовна употреба на бронходилататори и кромони трябва да използват инхалаторни кортикостероиди. Използването на комбинираното лекарство доведе до значително подобрение на белодробната функция, осигури надежден контрол на симптомите на астма, в сравнение с удвояване на дозата на инхалаторния кортикостероид [WoolcockA.J. етал.1996; Kelsen S.G. etal., 1999]. Изследването на функцията на надбъбречните жлези по време на лечение със серетид не показва ефект върху системата хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза [Aubier M. et al., 1999]. Доказано е, че лекарството се понася добре при деца. Сред нежеланите реакции при деца, лекувани със серетид, има дразнене на фарингеалната лигавица (6%), главоболие (6%) и кандидоза (4%) [Sharma R.K. етал., 1996].

Начини на приложение. Бета-2 агонистите могат да се прилагат орално, чрез инхалация или парентерално. Инхалацията при деца от дозиран аерозолен инхалатор с дистанционер или чрез пулверизатор осигурява оптимален терапевтичен ефект. Назначаването на бета-2-агонисти с помощта на дистанционер ви позволява да доставяте многократни дози, напълно еквивалентни на тези, използващи пулверизатор [Colacone K.F. и др., 1993; Боутън Д.Л. и др., 1992]. Поради отрицателното въздействие на хлорфлуорвъглеводородите върху озоновия слой и в съответствие с Протокола от Монреал (1986), фреонът в дозираните аерозолни инхалатори се заменя с горива, които не увреждат озоновия слой. Разработват се и се усъвършенстват други начини за доставка: инхалатори със суха дозировка, пулверизатори, инхалатори с „лек дъх“. През 1997 г. Русия прие Националната програма „Бронхиална астма при деца. Стратегия за лечение и профилактика ”. Програмата е насочена към подобряване на диагностиката и лечението на деца с бронхиална астма. Важно място заема терапията на обостряния при деца с бронхиална астма, която често се извършва от лекари на линейка. В съвременната практика широко се използва аерозолна терапия, която е свързана с възможността за бързо доставяне на лекарства от дихателните пътища, висока локална активност и намаляване на страничните системни ефекти. Използването му може да бъде трудно поради тежестта на състоянието или възрастовите характеристики. В тази връзка през последните години терапията с пулверизатор става все по-широко разпространена при лечението на обостряне на бронхиална астма..

Терапията с пулверизатор се провежда с помощта на специален пулверизатор, състоящ се от самия пулверизатор и компресор, който създава поток от 4-6 l / min за пръскане на лекарствени частици с размер 2-5 микрона.

Небулайзерната терапия не изисква съгласуване на вдишването с дишането и позволява създаването на високи концентрации на лекарството в белите дробове. Целта на пулверизаторната терапия е да достави терапевтична доза от лекарството под формата на аерозол и да получи фармакодинамичен отговор за кратък период от време..

Общият обем на напръсканото лекарство през пулверизатора е 2-3 ml, поради което първоначално в пулверизатора се налива физиологичен разтвор 1 -1,5 ml и след това се добавя необходимата доза бронхоспазмолитик.

Предпочитание се дава на вдишване през устата, докато детето диша през мундщука, но при деца от първите години от живота може да се използва специално подбрана плътно прилепваща маска. Продължителност на вдишването 5-10 минути, до пълното спиране на пулверизирането на лекарството.

При лечението на деца пулверизиращата терапия заема специално място поради лекотата на приложение, висока ефективност и възможността да се използва от първите месеци от живота. Небулайзерната терапия се използва за всяка тежест на атаката. В същото време трябва да се помни, че при лечението на болно дете трябва да се вземат предвид както особеностите на протичането на заболяването, предшестващо обострянето, така и самото обостряне.

Системни ефекти на бета-2 агонистите. Системните ефекти на бета-2-агонистите са дозозависими и могат да съпътстват подобрение на бронхиалната проходимост след вдишване на лекарството. Системната абсорбция се наблюдава през белодробното съдово легло, липофилните компоненти се абсорбират по-бързо от стомашно-чревния тракт.

Хипокалиемия. По принцип хипокалиемия се наблюдава при системното приложение на бета-агонисти, но може да бъде и при вдишване на високи дози [Crane J. et al., 1989; Neville A. et al., 1977]. Хипокалиемията е резултат от вътреклетъчен трансфер на калий в скелетната мускулатура, дължащ се на бета-агонистична стимулация на мембранната натриева / калиева-АТФаза. Има данни за вътреклетъчното движение на калиеви йони чрез стимулиране на панкреатичните бета-2 рецептори, което води до повишаване на концентрацията на инсулин [Smith S.R., Kendal M.J., 1984]. Извънклетъчната концентрация на калиеви йони е най-важната причина за стабилността на миокарда. Следователно, когато се предписват високи дози бета-2-агонисти, сърдечна аритмия, удължаване на QT интервала на ЕКГ [Higgins R.M. и др., 1987]. Хипокалиемичният ефект на бета-2-агонистите може да бъде засилен чрез едновременното приложение на кортикостероиди, диуретици, теофилин.

Хипоксия. Назначаването на бронхоспазмолитици може да увеличи хипоксията [Harris L., 1972]. Намаляване на PaO2 се наблюдава в рамките на 5 минути след назначаването на бронходилататор. Въпреки че хипоксията е преходна и умерена, при тежка астма нейното усилване може да увеличи промените в миокарда..

Метаболитни нарушения. Когато се предписват бета-2-агонисти, има намаляване на серумния магнезий, калций и фосфор, което вероятно е свързано с повишаване на нивото на циркулация на инсулина [Phillips P.J., 1980].

Миокардна токсичност. Бета-агонистите увеличават силата на свиване на сърдечния мускул (инотропен ефект) и честотата на свиване (хронотропен ефект) чрез действие върху бета-рецепторите. В този случай има увеличение на сърдечния дебит и консумацията на кислород от миокарда. Този ефект може да бъде сведен до минимум чрез използването на селективни бета-2 агонисти. При злоупотреба с бета-2-агонисти могат да се наблюдават значителни хемодинамични ефекти, като увеличение на сърдечния обем, ударния обем [Phillips P.J., 1980]. Лечението с кортикостероиди предотвратява подобни нарушения [Chung KE, 1998].

Ефекти върху централната нервна система. Селективните бета-агонисти не предизвикват значително стимулиране на централната нервна система, тъй като не преминават кръвно-мозъчната бариера.

Мускулатура на скелета. Треперенето на крайниците е дозозависим феномен на системно приложение на бета-2-агонисти.

Парадоксален бронхоспазъм. Парадоксален бронхоспазъм се наблюдава след употребата на бета-агонисти при избрани пациенти, които злоупотребяват с аерозолни инхалатори с измерена доза [Lonky S.A. и др., 1980]. Рефлексният бронхоспазъм може да се дължи на дразнещия ефект на аерозолно устройство или бета-адренергична тахифилаксия.

Тактиката на използване на бета-2-адренергични агонисти. Бета-2-агонистите са първата линия на терапия за бронхоспазъм при лека, умерена и дори тежка астма, често осигуряваща обратимост на бронхоспазма. Инхалаторните бета-агонисти с кратко действие са оптимални лекарства за облекчаване на пристъпите на астма и предотвратяване на обостряне на бронхиална астма и бронхоспазъм, предизвикан от упражнения. В случая, когато пациентът получава планирана терапия и в същото време има нужда от допълнително предписване на инхалаторни симпатомиметици, най-често въпросът е за неадекватността на терапията. Употребата на инхалаторни симпатомиметици трябва да бъде сведена до минимум и те трябва да се предписват при необходимост като спешна помощ, тъй като курсът на контролирана от лекарства бронхиална астма по правило не изисква честото им използване. Смята се, че редовната употреба на бета-агонисти с кратко действие е недостатъчна, за да осигури адекватен контрол на симптомите на астма, вариабилност в пиковата скорост на издишване и бронхиална хиперреактивност [Sears M.R. и др., 1990].

Терапията се основава на противовъзпалителни лекарства с случайно предписване на бета-агонисти "при поискване". Ефикасността на бета-2 агонистите често осигурява на пациентите фалшиво усещане за подобрение, което води до прекъсване на противовъзпалителната терапия. Вниманието при редовното предписване на бета-агонисти се определя от предположението за развитието на тахифилаксия към бронходилататори или от намаляването на способността на бета-2-агонистите да индуцират защита срещу бронхоспазъм, причинен от други стимули [Barnes P.J., 1993]. При многократна употреба на бета-агонисти са възможни влошаване на хода на заболяването и увеличаване на бронхиалната хиперреактивност [Vathenen A.S. и др., 1988]. Каква е причината за промените в намаляването на бронходилататорния ефект, продължителността на действие не е ясна. Редовното лечение на пациенти с лека бронхиална астма с бета-агонисти се комбинира с увеличаване на променливостта на пиковия дебит на издишване, намаляване на обема на принудително издишване, увеличаване на бронхиалната реактивност към хистамин в сравнение с периода преди лечението [Wahedna I., 1993]. Такива промени се наблюдават при употребата на тербуталин, фенотерол и салбутамол, както и, вероятно, лекарства от целия клас бета-агонисти [Vathenen A.S. и др., 1988; Сиърс М.Р. и др., 1990]. Механизмът на тези промени е неясен. Десенсибилизация на бета-рецепторите с намаляване на релаксацията на гладката мускулатура и увеличаване на освобождаването на медиатори, намаляване на броя и функционалното състояние на бета-рецепторите [Vathenen A.S. и др., 1988], но други автори смятат, че това не е свързано с десенсибилизация, а с увеличаване на експозицията на алергени след бронходилатация и последващо увеличаване на бронхиалната хиперреактивност [Barnes P.J., 1993].

В литературата от последните години активно се обсъжда възможността за постоянна, редовна употреба на бета-2-агонисти и предимствата на такава рецепта пред тяхното епизодично приложение. В момента е трудно да се каже колко вярна е тази гледна точка. Все още не е възможно да се отговори на този въпрос без допълнителни многоцентрови проучвания. В съответствие с GINA и Националната програма „Бронхиална астма при деца. Стратегия за лечение и профилактика “от позицията на поетапен подход към лечението дори при лека бронхиална астма при деца, ако се налага често (повече от 3 пъти седмично) приложение на бета-2-агонисти, препоръчва се корекция на противовъзпалителната терапия.

Първичната помощ на амбулаторния етап включва, в случай на леко до умерено-тежко обостряне на вдишването на краткодействащи бета-2-агонисти, ако е възможно - чрез дистанционер с голям обем (с маска за лице при малки деца) до 10 вдишвания (1 вдишване на всеки 1530 s) или чрез пулверизатор. При тежки атаки се предпочита терапия с пулверизатор. Бета-2-агонистите се използват периодично на интервали от 20-30 минути за един час, след това на всеки 4 часа, ако е необходимо. Бронхоспазмолитичният ефект може да бъде засилен чрез добавяне на ипратропиев бромид.

В момента с развитието на продължителни бета-агонисти се препоръчва тези лекарства да се комбинират с противовъзпалителна терапия..

Въпреки че механизмите на бронхиална хиперреактивност при бронхиална астма все още се изучават, основната причина за това е наличието на възпаление в дихателните пътища. В тази връзка противовъзпалителната терапия за лека и умерено тежка астма включва кромогликат и натриев недостатъчен кромил, а за умерено тежка и тежка бронхиална астма - инхалационни кортикостероиди. Основната противовъзпалителна терапия намалява възпалителния процес, а бронхоспазмолитиците улесняват бронхоспастичните реакции.

Когато предписвате инхалационни симпатомиметици, трябва да се обърне голямо внимание на инхалационната техника. Преди въвеждането на лекарството пациентът трябва да направи дълбоко издишване. Вдишването трябва да се извършва бавно 1-2 секунди преди натискане на клапана за инхалатор, така че да падне в момента на максимална скорост на вдишване. След вдишване на лекарството трябва да задържите дъха си за 5-10 s.

Проблемът със синхронизирането на вдъхновението с момента на приложение на лекарството се оказа един от най-важните. Някои болни деца не могат да овладеят и да изпълнят правилно дихателната маневра. Такива пациенти се препоръчват да използват специални устройства като дистанционни елементи, индивидуални ултразвукови инхалатори (пулверизатори) или да преминат към инхалация на лекарства под формата на прах, използвайки спинхалери, дишалери и турбохалери..

По този начин гореизложеното ни позволява да заключим, че бета-2-агонистите са един от основните агенти при лечението на бронхиална астма и се използват за облекчаване на атаките на бронхоспазъм (краткодействащи инхалационни форми) и като профилактично средство за предотвратяване на нощни астматични пристъпи и обостряне на заболявания (лекарства с удължено освобождаване).

Антагонисти на холинергичните рецептори. Холинергичните антагонисти сега се използват широко при лечението на обструктивни заболявания на дихателните пътища. Вегетативната инервация на дихателните пътища обикновено се осигурява главно от парасимпатиковата нервна система през влакната на вагусния нерв. В белите дробове клоновете на блуждаещия нерв са широко представени в перибронхиалните ганглии, най-често разположени близо до големите бронхи. Инервацията на лигавичните жлези, гладкомускулните клетки, белодробните артериални и цилиарни епителни клетки се осъществява чрез постганглионарни влакна, които доставят ацетилхолин и са способни да активират мускариновите рецептори в белите дробове [Richardson J.B., 1982].

Активирането на тези рецептори води до повишено производство на слуз, спазъм на гладката мускулатура и засилен биене на цилиарните. Холинергичният тонус е преобладаващият контролен фактор в нормалната белодробна физиология.

Малък брой еферентни нервни влакна представляват неадренергичната нехолинергична нервна система (пуринергични клонове). Медиаторите на тази нервна система включват вазоактивен чревен пептид, пептид хистидин, метионин, които присъстват заедно с ацетилхолин в нервните окончания. Медиаторите, освободени след стимулация на пуринегичните окончания, противодействат на спазма на гладката мускулатура чрез упражняване на бронходилататорен ефект, противоположен на ефекта на ацетилхолин, освободен от парасимпатиковите нервни окончания.

Холинергичните нерви са основният бронхоконстрикторен нервен механизъм при животните и хората. Холинергичните нерви се издигат в мозъчния ствол и се спускат като блуждаещ нерв, преминавайки в ганглиите, разположени в стената на дихателните пътища. От тези ганглии късите постганглионарни влакна се доближават до гладката мускулатура и подслизистите жлези. Когато се стимулира блуждаещият нерв, се освобождава ацетилхолин, който активира мускариновите рецептори в гладката мускулатура и подслизистите жлези, което води до бронхоконстрикция и повишено производство на слуз. Мускариновите рецептори регулират секрецията на слуз, както от субмукозните жлези, така и от епителните лигавични клетки на дихателните пътища [Widdicombe J.G., 1979].

Дразнещите рецептори и немиелинизираните С-влакна са локализирани в дихателните пътища. Същите рецептори се намират в хранопровода, горните дихателни пътища. Рефлекторното дразнене при вдишване, включително студен въздух, хистамин и други дразнители, може да включва аксонов рефлекс. По аферентните пътища импулсът навлиза в мозъчния ствол и след това се връща по вагусните еферентни пътища към дихателните пътища. Потенциалът за вагусен рефлекс може да бъде значително намален с антихолинергични лекарства. Антихолинергичните лекарства инхибират активността на ацетилхолина при мускариновите рецептори и по този начин ограничават холинергичната активност, отговорна за бронхомоторния тонус. Въпреки това, антихолинергичните лекарства причиняват само частична обратимост на обструкцията при повечето белодробни заболявания, тъй като не само холинергичните пътища са отговорни за появата на бронхоконстрикция. В случай на бронхоспазъм, причинен от упражнения, хипервентилация, студен въздух, тези лекарства са по-малко ефективни от бета-2-агонистите [Gross N.J., 1993; Widdicombe J.G., 1979].

Подвидове мускаринови рецептори в дихателните пътища. Въз основа на фармакологични проучвания и използването на специфични ДНК сонди се разпознават пет подтипа мускаринови рецептори, но точното им местоположение в дихателните пътища и ролята в терапията не са точно определени [Shefer A.L., Arm J.P., 1997].

Подвидовете мускаринови рецептори в дихателните пътища изпълняват различни функции (Таблица 14-1). М1 рецепторът е локализиран в алвеоларната стена, насърчава невротрансмисията през парасимпатиковите ганглии и засилва холинергичните рефлекси. М2 рецепторите действат като авторецептори на постганглионните холинергични нерви и инхибират освобождаването на ацетилхолин. Получени са някои данни, че тези процеси могат да бъдат нарушени при бронхиална астма (в резултат на възпаление в дихателните пътища) и могат да повишат холинергичните рефлекси [GrossN.J., 1993; Widdicombe J.G., 1979]. М2 рецепторите индуцират спастичен отговор на гладката мускулатура на дихателните пътища чрез хидролиза на фосфоинозитид и са преобладаващите рецептори за подлигавичните жлези и съдовия ендотел в дихателните пътища. М4 и М5 рецепторите не се откриват в дихателните пътища, но в заешките бели дробове М4 рецепторите се секретират в алвеоларната стена и върху гладката мускулатура. Антихолинергиците, които селективно блокират М3 и М1 рецепторите, могат да се използват успешно като неселективни антагонисти на обструкцията на дихателните пътища.

Таблица 14-1

Локализация и функция на подвидовете мускаринови рецептори в дихателните пътища [Shefer A.L., Arm J.P., 1997]

Тип рецепторЛокализацияФункция
М1Парасимпатикови ганглииНевротрансмисия
Подлигави жлезиПовишена секреция?
Алвеоларна стена
М2Постганглионни холинергични нервиИнхибиране на освобождаването на ацетилхолин
Гладката мускулатура на дихателните пътищаАнтагонизъм на бронходилатацията
Симпатикови нервиИнхибиране на секрецията на норепинефрин
М3Гладката мускулатура на дихателните пътищаСпазъм
Подлигави жлезиПовишена секреция на слуз
Епителни клеткиПовишено биене на реснички?
Лигави клетки?Повишена секреция
Ендотелни клеткиВазодилатация чрез отделяне на азотен оксид
М4Алвеоларна стена
Гладки мускули при зайци
Постганглионни холинергични нерви?Инхибиране на освобождаването на ацетилхолин
М5Все още не е идентифициран в белите дробове

Холинергичните невронни механизми могат да играят роля за стесняване на дихателните пътища при бронхиална астма и хронична обструктивна белодробна болест. Холинергичният бронхоконстрикторен рефлекс може да бъде предизвикан при бронхиална астма от възпалителни медиатори като брадикинин, който активира сензорни нервни окончания в дихателните пътища. Поради факта, че антихолинергичните лекарства са ефективни при лечението на обостряния при бронхиална астма, се предполага, че холинергичните механизми участват в развитието на обострянията на заболяването.

Експериментални проучвания показват, че грипният вирус и основният протеин на еозинофилите могат да инхибират М2 рецептора, а не MZ рецептора. Това може да обясни повишената роля на холинергичния рефлекс в развитието на бронхоконстрикция по време на обостряне на астмата поради инфекция с вирус или излагане на алерген. Вирусната инфекция нарушава функциите на М2-холинергичен прием не само във връзка с развитието на възпалителни промени, но и чрез директния ефект на вирусните продукти за репродукция върху състоянието на рецепторния апарат на епителните клетки [Shefer A.L., Arm J.P., 1997].

Антихолинергична терапия. Основната функция на холинергичните влакна е да повиши бронхомоторния тонус, да увеличи секрецията на секрети от подслизистите жлези и да увеличи цилиарната активност на епителните клетки. Тъй като по-голямата част от мускариновите рецептори и холинергичната инервация са концентрирани в централните дихателни пътища, действието на антихолинергичните лекарства е насочено главно към намаляване на бронхоспазма на централните дихателни пътища [Gross N.J., 1993]. Холинергичното активиране има значителен ефект върху формирането на бронхообструктивен синдром, който е свързан не само с вагусни влияния върху бронхомоторния тонус, но и с участието на тази система в регулирането на дишането. Разглежда се и участието на тази система във формирането на бронхиална хиперреактивност..

Антихолинергиците варират от билкови алкалоиди, включително атропин, до неселективни антагонисти на мускариновите рецептори. Лекарствата от атропинов тип имат редица сериозни странични ефекти от различни органи и системи, лесно проникват през кръвно-мозъчната бариера, което ограничава употребата им при деца.

Ипратропиев бромид. Напредъкът в антихолинергичната терапия е свързан с появата на ипратропиев бромид (Atrovent), който има ниска абсорбция от лигавичната повърхност. В тази връзка, при използване на инхалация, системният ефект на ипратропиев бромид е минимален. Ипратропиев бромид инхибира цикличната система гуанозин-3,5, -монофосфат в парасимпатиковите нервни окончания. Максималната плътност на холинергичните рецептори се определя на ниво големи и малко по-малко - средни бронхи. Ипратропиев бромид е силно конкурентен с невротрансмитера ацетилхолин. Ипратропиум бромидът в сравнение с атропина има по-голяма селективност (1,4-2 пъти) по отношение на мускариновите рецептори и по-малко потискане на образуването на слуз. Бионаличността при инхалационен път на приложение е не повече от 10%. Ефектът се проявява за 5-25 минути след вдишване и достига максимум за 30-180 минути (средно -90 минути). Полуживотът е от 3 до 4 часа, с продължителност на действие до 5-6 часа [Silverman M., 1990].

Atrovent се предлага под формата на аерозол (0,02 mg в една доза) и инхалационен разтвор (0,025% разтвор, 1 ml съдържа 0,25 mg от лекарството). Ипратропиев бромид е част от беродуал, който е комбинация от фенотерол и ипратропиев бромид под формата на дозиран аерозол и разтвор за инхалация чрез пулверизатор. Една доза беродуал съдържа 0,05 mg фенотерол и 0,02 mg ипратропиев бромид.

Ипратропиум бромид е неселективен антагонист на мускариновите рецептори. Той няма значителни токсични ефекти и поради това се използва при деца с бронхиална обструкция както самостоятелно, така и в комбинация с бета-2-агонисти, засилвайки ефекта на симпатомиметиците. Полезността на ипратропиев бромид в педиатрията е доказана от началото на 80-те години. Дозата на ипратропиев бромид за всички възрасти, когато се използва чрез пулверизатор, е 250 mcg (за деца под 1 година - половината от дозата). При деца с бронхиална обструкция ипратропиум бромид е единственият бронходилататор, който може да осигури ефект без риск от хипоксемия [Silverman M., 1990]. Ипратропиев бромид може ефективно да се използва при остър бронхиолит, при липса на отговор на друг бронходилататор. Лекарството има положителен ефект при деца с бронхопулмонална дисплазия [Rubin VK, Alers G.M., 1996]. Ипратропиев бромид може да се използва в комбинация със симпатомиметици. Анализ на литературни данни с помощта на метаанализ за периода 1966-1992. показа, че добавянето на ипратропиум към бета-2-агонисти при деца води до статистически по-значимо подобрение на FEV1, но не оказва значително влияние върху продължителността на болничния престой и степента на хоспитализация [Osmond M.N., Klassen T.R., 1995]. Изследването на кривата доза-отговор показа, че оптималната доза е повече от 75 μg. Ипратропиев бромид дава допълнителен положителен ефект, когато се добавя към салбутамол под формата на значително увеличение на FEV1 вече в рамките на 1 час след приложението [BekcR., 1995]. При деца на възраст 5-17 години употребата на високи дози салбутамол и ипратропиев бромид при тежка астма е по-ефективна и безопасна от салбутамола самостоятелно [SchuhS., 1995]. F.Quereshi et al. (1998) в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване показва, че добавянето на инхалиран ипратропиев бромид чрез пулверизатор (500 mg в 2,5 ml) намалява степента на хоспитализация на децата. Наблюдава се също значително подобрение на белодробната функция при деца с тежка бронхиална астма, които получават допълнително ипратропиев бромид. LH.PIotnick и FMDucharme (1998) избраха рандомизирани контролирани проучвания от няколко бази данни MEDLINE (от 1966 до 1997 г.), EMBASE и CINAHL, сравняващи ефикасността на една или повече дози инхалаторни антихолинергични средства в комбинация с бета-2 агонисти и монотерапия с бета-2-агонисти при атаки на бронхиална астма при деца от 18 месеца до 17 години. Доказано е, че при деца с тежки гърчове многократни дози бета-2 агонисти в комбинация с антихолинергичното лекарство ипратропиев бромид са ефективни и безопасни..

За пулверизационна терапия при деца ефективно се използва комплексното лекарство Berodual, което включва фенотерол (500 μg) и ипратропиев бромид (250 μg) [Watson TA, 1988; Гусаров А.М. и др., 1999]. Комбинация от бързодействащи бета агонисти (5-15 минути),

и ипратропиум бромид (максимален ефект след 30-90 минути) ви позволява да получите бърз и продължителен ефект, който надвишава ефекта на монокомпонентните лекарства [Jedrys U., 1995; Geppe N.A., 1989]. За пулверизатора беродуалният разтвор (1 ml - 20 капки) се смесва с физиологичен разтвор, за да се получи обем от 2.0-4.0 ml. При деца на възраст 6-14 години се използват 0,5-1,0 ml (10-20 капки), което в повечето случаи е достатъчно за подобряване на състоянието. При тежки случаи може да се наложи доза от 2,0 ml (40 капки), която се вдишва под лекарско наблюдение. Ако е необходимо, беродуал се преназначава до 4 пъти на ден. Деца под 6-годишна възраст се препоръчват 25 μg ипратропиев бромид и 50 μg фенотерол (2 капки) на kg телесно тегло, но не повече от 0,5 ml (10 капки) 3 пъти на ден. Продължителността на вдишването, в зависимост от възрастта, варира от 5 до 10 минути.

Ипратропиум бромид се използва за лечение на леки до умерени пристъпи на бронхиална астма. При тежки обостряния ипратропиев бромид дава допълнителен бронхоспазмолитичен ефект. Предписва се до 4 пъти на ден с интервал от 4-5 часа с пика на бронходилатация след 60 минути.

Литература

  1. А. А. Баранов Спешна терапия на бронхиална астма при деца. Ръководство за лекари. -М. -1999.
  2. Geppe N.A., Kolosova N.G., Bunatyan A.F. и др. Диференциран подход при назначаването на инхалаторни кортикостероидни лекарства за бронхиална астма при деца. // Пулмология. - 1999, No4.
  3. Geppe N.A., Farobina E.G., Kuleshov V.N. Бронходилататорна активност на berotek и berodual при бронхиална астма при деца. / Мат. XU симпозиум на социалните. страни по проблемите на детската пулмология. - Киев, 1989. - С. 97-98 Гусаров А.М., Коростовцев Д.С., Макарова И.В. и др. Съвременно лечение на деца с бронхиална астма в остър пристъп, астматичен статус на догоспиталния етап и в приемното отделение на болницата. // Алергология. - 1999, No2. - С. 42-50. Национална програма „Бронхиална астма при деца. Стратегия за лечение и профилактика ”. - М. - 1997.
  4. Чучалин А.Г., Черняк Б.А., Медникова Р.Б., Беда М.В. Ефективността на комбинираната употреба на флутиказон пропионат и салметерол в 18-месечна терапия при пациенти със стероид-зависима бронхиална астма. // Пулмология. - 1998, No3. - С. 64-70.
  5. Ahkquist R.P. Изследване на адренотропните рецептори. // Am.J Physiol. - 1948.-153. - стр. 586. Anenden V., Egemba G., Kessel B. et al. Salmeterol Улесняване на индуцирана от флутиказон апоптоза при еозинофили на астматици преди и след антигенното предизвикателство. // Eur Resp J. -1998. -12. - 157s.
  6. Arvidsson P., Larsson S., Lofdahl C.G. и др. Формотерол, нов дългодействащ бронходилататор за инхалация. // Eur Respir J. - 1989. - 2. - с. 325.
  7. Aubier M., Pieters W., Schlosser N. J. J. и др. Салметерол / флутиказон пропионат (50 / 500mcg) в комбинация на инхалатор Diskus (Seretide) е ефективен и безопасен при лечението на стероидно зависима астма. // Respir Med. 1999. 93 (12). - стр. 876-884.
  8. Baraniuc J. N., Ali M., Brody D. et al. Глюкокортикоидите индуцират бета-2-адренергичната рецепторна функция в носната лигавица на човека. // Am J Respir Crit Care Med. - 1997. - 155. - с. 704-710.
  9. Барнс П. Дж. B-адренорецептори в гладката мускулатура, нервите и възпалителните клетки. // Life Sci. 1993. 52. стр. 2101.
  10. Барнс П. Дж. Невронни механизми при астма. В Holgate ST, Austen KF et al. (издания): Физиология на астмата, имунофармакология и лечение-4, h Международен симпозиум. -Academic Press, Сан Диего. - 1993. - с. 259-273.
  11. Bekc R. Използване на ипратропиев бромид чрез инхалация при лечение на остра астма при деца. // Арх. De Pcdiatrie. - 1995. - 2 Притурка 2. - с. 1453-1483.
  12. Bowton D.L., Goldsmith W.M., Haponik E.F. Замяна на дозирани инхалатори с ръчни пулверизатори. Успех в спестяването на разходи в голяма болница за остри грижи. // Гръден кош. -1992, - 101.-стр. 305-308.
  13. Чунг -К.-Ф. Допълващата роля на глюкокортикокортикостероидите и дългодействащите бета-адренергични агонисти. // Алергия. 1998. -53 (42Suppl). - стр. 7-13.
  14. Colacone A., Afilalo M. Сравнение на албутерол, прилаган от инхалатор с измерена доза (и задържаща камера) или мокър пулверизатор при остра астма. // Гръден кош. - 1993. - 104. - стр. 835-841.
  15. Crane J., Burgess C., Baesley R. Сърдечно-съдови и хипокалиемични ефекти на инхалаторния салбутамол, фенотерол и изопреналин. // Торакс. - 1989 г. - 44. - стр. 136.
  16. Dahl R., Pedersen B., Vcnge P. Влиянието на инхалаторния салметерол върху бронхиалното възпаление: проучване на бронхоалвеоларен лаваж при пациенти с бронхиална астма. // Am Rev Respir Dis. - 1991. - 143 (гъвкав). - стр. 649.
  17. Eickelberg O., Roth M., Lorx et al. Активиране на глюкокортикоиден рецептор, независимо от лиганда, от антагонисти на b-2-адренергичния рецептор в първични човешки белодробни фибробласти и клетки на съдови гладки мускули // J Biol Mol Chem. 1999. 274 (2). - стр. 1005-1010.
  18. Fanta C.H., Rossing T.H. McFadden E.R. Лечението на остра астма е комбинирана терапия със симпатомиметици и показани метилксантини. // Am J Med. 1986. 80 (1). -п. пет.
  19. Green S.A., Spasoff A.P., Coleman R.A. и др. Устойчиво активиране на рецептор на двойка G протеин чрез „закотвено“ свързване на агонист: молекулярна локализация на салметероловия екзозит в рамките на бета2-адренергичния рецептор. // J. Biol. Chem. - 1996. - 271. - с. 24029-2435.
  20. Брут Н. Дж. Антихолинергогенни агенти. В Weiss EB, Stein M (eds) Бронхиална астма. - Литъл, Браун и Ко, Бостън. - 1993. - с. 876-883.
  21. Указания за диагностика и лечение на астма. - Национален здравен институт. EPR 2. -NIH Publ. No 97-4051 А. 1997. - с. 29-49.
  22. Хигинс Р.М., Куксън У.О. Лейн Д. Дж. и др. Сърдечна аритмия, причинена от небулизирана терапия с бета-агонист. // Lancet. - 1987. - 2. - с. 863.
  23. Jedrys U., Kurzawa R. et al. Оценка на бронходилататорната активност на беродуал и неговите компоненти: фенотерол и ипратропиев бромид при деца с бронхиална астма. // Пневмология: Алергология. Полша. 1994. 61 (11-12). -стр. 615-22.
  24. Джонсън М. Фармакологията на салметерол. // Бял дроб. - 1990. - 168 (гъвкав). - стр. 115.
  25. Джонсън М. (3-адренорецепторът. // Am J Resp Crit Care Med. - 1998. - 158. - с. 146-153.
  26. Jones A.E., Callejas S., Sadre K. et al. Определянето на лекарства за лечение на астма в плазмата чрез автоматизирана екстракция в твърда фаза и LC-MC-MS. Продължаване на 45lh. ASMS конференция по масова спектрометрия и сродни теми. Палм Спрингс 1997. -с. 560.
  27. Kelsen S.G., Church N.L., Gillman S.A. и др. Салметерол, добавен към инхалаторни кортикостероиди, превъзхожда удвояването на дозата на инхалаторните кортикостероиди: рандомизирано клинично проучване. // J Астма. - 1999. - 36. - с. 703-715.
  28. Liggett S.B., Raymond J.R. Фармакология и молекулярна биология на адренергичните рецептори. В Bouloux PM (ed): Катехоламини. Клинична ендокринология и метаболизъм на Балиерес. Том 7. - WB Sauders Co, Лондон. - 1993. - с. 279.
  29. Lofdahl C.G., Chung K.F. Дългодействащи b2-адренорецепторни агонисти: нова перспектива в лечението на астма. // Eur Respir J. - 1991. - 4. - с. 218-226.
  30. Lonky S.A., Tisi G.M. Определяне на промените в калибъра на въздушния поток при астма: ролята на субмаксималните скорости на издишване. // Гръден кош. - 1980. - 77. - с. 741.
  31. Mak J. C., Nishikawa M., Barnes P.J. Глюкокортикостероидите увеличават транскрипцията на b2-адренегичен рецептор в белия дроб на човека. // Am J Phisiol. - 1995.268. - L41-46.
  32. McAlpine L.G., Thomas N.C. Профилактика на индуцирана от упражнения астма с инхалационен формотерол, дългодействащ бета2-адренергичен агонист. // Respir Med. - 1990. - 84. -с. 293.
  33. Me Fadden E.R. Преразгледано е спорът за бета 2-агонистите. // Ann Allergy Asthma Immunol. - 1995. - 75 (2) - стр. 173-6.
  34. Moler F.W., Hurwitz M.E., Custer J.R. Подобряване на клиничния резултат за астма и PaCo2 при деца с тежка астма, лекувани с непрекъснато пулверизиран тербуталин. // J Allergy Clin Immunol. - 1988. - 81. - с. 1101.
  35. Национална образователна програма за астма: Gideline за диагностика и управление на астма. -Национален Институт за белодробна и кръвна болест. Публикация на Министерството на здравеопазването и социалните услуги на САЩ 91-3042, 1991.
  36. Нелсън Х.С., Спектор С.Л. и др. Бронходилататорният отговор при вдишване на нарастващи дози аерозолизиран албутерол. // J Allergy Clin Immunol. - 1983. - 72. - с. 371.
  37. Osmond MN., Klassen TP. Ефикасност на ипратропиев бромид при остра детска астма: мета-анализ. // Академичен спешен мед. - 1995. - 2 (7). - стр. 651-6.
  38. Qureshi F., Pestian J., Davis P. Ефект на небулизиран ипратропиум върху процента на хоспитализация на деца с астма.// N Engl J Med. 1998. 8. 339 (15). - стр. 1030-5.
  39. Palmqvist M., Persson G., Lazer L., et al. Инхалационен сух прах формотерол и салметерол при астматични пациенти начало на действие, продължителност на ефекта и потентност. // Eur Resp J. - 1997. -v. 10. - стр. 2484-2489.
  40. Plotnick L.H., Ducharme F.M. Ако инхалаторните антихолинергици се добавят към b2-агонисти за лечение на остра детска и юношеска астма. Систематичен преглед. // BJM. - 1998. -317.-стр. 971-7.
  41. Phillips P.J., Vedig A.E., Jones P.L. и др. Метаболитни и сърдечно-съдови странични ефекти на b2-адренорецепторните агонисти салбутамол и римтерол. // Br J Clin Pharmacol. - 1980. - 9. -с. 483.
  42. Ричардсън Дж. Инервация на белия дроб. // Eur J Resir Dis 1982. - 117, Доп. - стр. 13.
  43. Roth M., Eickelberg O., Kohler E. et al. Са2 + блокерите на каналите модулират метаболизма на колагените в извънклетъчния матрикс. // Proc Nat Acad Sci USA. - 1996. -93. - стр. 5478-5482.
  44. Рубин Б.К., Алерс Г.М. Употреба на антихолинергични средства при деца. // Изм. J.Med. 1996. 129. -100 (1 А). - стр. 49S-53S.
  45. Sears M.R., Taylor R.D., Print C.G. и др. Редовно лечение с инхалаторни B-агонисти при бронхиална астма. // Lancet. - 1990. -336. - стр. 1391-1396.
  46. Sharma R. K., Edwards K., Hallet C. et al. Възприемане сред педиатричните пациенти на инхалатора Diskus, нов многодозов инхалатор на прах за употреба при лечение на астма. Сравнение с инхалатора за турбухалер.// Clin Drug Invest. - 1996. - 11. - стр. 145-153.
  47. Shefer A.L., Arm J.P. Симпатомиметични и холинергични агенти и антагонисти. В: Алън П. Каплан (2-ро издание). - Алергия. - 1997. - с. 664.
  48. Silverman M. Ролята на антихолинергичната антимускаринова бронходилататорна терапия при деца. // Бял дроб. - 1990. - с. 304-309.
  49. Schuh S., Jonson D. W., Callahan S. et al. Ефикасност на честия небулизиран ипратропиев бромид, добавен към честата терапия с високи дози албутерол при тежка астма. // J. Педиатрия. - 1995. - 126 (4) - стр. 639-45.
  50. Schlosser N. J. J., Steinmetz K.-O., Aubier M. et al. Оценка на дългосрочната безопасност на комбинирания инхалатор салметерол / флутиказон пропионат (50/500 mg) при пациенти с обратима обструкция на дихателните пътища. // Eur Res J. - 1998. -12 (Suppl 28). - стр. 328.
  51. Vathenen A.S., Knox A.J. Хигинс и сътр. Ускорено повишаване на бронхиалната реакция след лечение с инхалационен тербуталин. // Lancet. - 1988. - 1. - с. 554-558.
  52. Wahedna I., Wong C.S. и др. Контрол на астмата по време и след прекратяване на редовното лечение с бета2-агонист.// Am Rev RespirDis. - 1993, - 148. - с. 707-712.
  53. Уотсън Т.А., Бекер А.Б., Симсънс Ф.Е. Сравнение на разтвор на ипратропиум Разтвор на фенотерол и тяхната комбинация, прилагани чрез пулверизатор и маска за лице при деца с остра астма.//J. Алергия. - 1988.-v. 82.-стр. 1012-1018.
  54. Уидикомб Дж. Парасимпатиковата нервна система при заболявания на въздушните пътища.// Scand J Respir Dis. 1979.103 Доп. - стр. 38-43.
  55. Woolcock A., Lundback B., Ringdal N. et al. Сравнение на добавянето на салметерол на инхалационен стероид с удвояване на дозата на инхалаторните кортикостероиди. // Am J Respir Crit Care Med. - 1996. - 153. - с.1481-1488.
  56. Woolcock AJ. Бета агонист и смъртност от астма, Какво научихме? Какви въпроси остават? // Лекарства 1996, 40 (5): 653-6

Ако откриете грешка, моля, изберете част от текста и натиснете Ctrl + Enter.


Следваща Статия
Причини за внезапни скокове на кръвното налягане