Полиморфизъм на гените на системата за хемостаза, системата на фибринолиза и метаболизъм на фолиева киселина, 18 фактора (свързани със спонтанен аборт, аномалии на плацентарната функция, неуспешни опити за ин витро оплождане и безплодие с неизвестен произход)


Генетичният полиморфизъм е състояние, при което има ясно разнообразие от гени, но въпреки това, честотата на най-рядко срещания ген в популацията ще бъде повече от 1%. Според резултатите от скорошни проучвания, проведени от генетични учени, генетичният полиморфизъм е много широко разпространен, тъй като комбинацията от ген може да достигне няколко милиона.

Генна мутация

Снимка: ДНК. От vchal / shutterstock

В реалния съвременен живот гените не са толкова постоянни, веднъж завинаги. Гените могат да мутират с различна скорост. Което от своя страна може да причини появата на всякакви недостъпни преди това знаци, които далеч не винаги са полезни.

Всички мутации обикновено се подразделят на следните типове:

ген - което води до промени в последователността на ДНК нуклеотидите във всеки конкретен ген, което също води до промени в РНК и в протеина, кодиран от този ген. Генните мутации също се класифицират в 2 категории, рецесивни и доминиращи. Този тип мутация може да доведе до развитието на нови черти, които поддържат или потискат жизнената дейност на живо същество.

генеративната мутация се отразява в зародишните клетки и се предава по време на полов контакт;

соматичната мутация не засяга зародишните клетки, при животни и хора не се предава от родители на деца, а при растенията може да се наследи в случай на вегетативно размножаване;

геномната мутация се отразява в промените в броя на хромозомите в клетъчния кариотип;

хромозомна мутация пряко засяга процеса на преструктуриране на хромозомите, промени в позициите на техните секции, възникващи поради прекъсвания или загуба на отделни секции.

Следните компоненти на съвременния живот могат да доведат до мутация на гени и следователно до увеличаване на разпространението на заболявания от наследствен характер:

Техногенни катастрофални аварии;

Замърсяване на околната среда (използване на пестициди, добив и използване на гориво, използване на битови химикали);

Използването на лекарства и хранителни добавки, които влияят на ДНК и РНК;

Ядене на генетично модифицирана храна;

Дългосрочно, непрекъснато или особено силно краткосрочно излъчване.

Генната мутация е много непредсказуем процес. Това се дължи на факта, че е почти невъзможно да се предвиди предварително кой ген мутира, как и в каква посока. Генната мутация възниква сама по себе си, променяйки наследствените фактори и, използвайки примера на такова генетично обусловено заболяване като тромбофилия, е съвсем очевидно, че тези трансформации далеч не винаги са полезни..

Видове полиморфизъм

Снимка: хромозоми. Автор: Rost9 / shutterstock

Сред генетичните учени е обичайно да се прави разлика между преходен и балансиран генен полиморфизъм. Преходен полиморфизъм се отбелязва в популация, ако има заместване на алел, който преди е бил често срещан при други алели, които даряват своите носители с по-високо ниво на годност. В хода на преходния полиморфизъм се отбелязва изместване на посоката (изчислено в%) на различни генотипни форми. Този тип генен полиморфизъм е основният път на еволюционния процес. Пример за преходен полиморфизъм е процесът на индустриални машини. По този начин, в резултат на влошаването на екологичното състояние в редица най-големите мегаполиси в света, над 80 вида пеперуди са се появили в по-тъмни цветове. Това се случи поради постоянното замърсяване на стволовете на дърветата и последващото унищожаване на по-леки екземпляри от пеперуди от насекомоядни птици. По-късно се оказа, че по-тъмният цвят на тялото при пеперудите се появява поради генна мутация, причинена от замърсяването на околната среда..

Балансираният генен полиморфизъм се обяснява с липсата на промяна в численото съотношение на различни форми и генотипове сред популациите, живеещи в непроменени условия на околната среда. Процентът на фигурите обаче остава непроменен или може да варира около някаква непроменена стойност. За разлика от преходния генен полиморфизъм, балансираният полиморфизъм е неразделна част от продължаващия еволюционен процес.

Генен полиморфизъм и здравословно състояние

Снимка: съвременен човек. Автор: chombosan / shutterstock

Съвременните медицински изследвания показват, че процесът на вътрематочно развитие на дете може значително да увеличи вероятността от тромбогенни промени. Това се очаква особено, ако жената има предразположение или сама страда от генетично заболяване. За да може бременността и процесът на раждане на дългоочакваното бебе да протичат без сериозни усложнения, лекарите препоръчват да повишите родословието си, за да определите дали близки или по-далечни роднини на бъдещата майка са страдали от наследствени заболявания.

Към днешна дата стана известно, че гените на такова наследствено заболяване като тромбофилия допринасят за развитието на тромбофлебит и тромбоза по време на раждане, раждане и следродилен период..

В допълнение, полиморфните промени в гените на протромбиновия FII фактор могат да причинят нелечимо безплодие, развитие на наследствени малформации и дори вътрематочна смърт на бебе дори преди раждането или малко след раждането. В допълнение, тази генна трансформация значително увеличава риска от развитие на такива заболявания като: тромбофлебит, тромбоемболия, атеросклероза, тромбоза, миокарден инфаркт и исхемично съдово увреждане.

Генният полиморфизъм на фактора на Лайден FV също може значително да усложни процеса на бременност, тъй като може да провокира обичайния спонтанен аборт и да допринесе за развитието на генетични нарушения при нероденото дете. Освен това може да предизвика появата на инфаркт или инсулт в млада възраст или да допринесе за развитието на тромбоемболия;

Мутирането на гените PAI-1 намалява активността на системата за съсирване, поради което се счита за един от най-важните фактори в нормалния ход на процеса на съсирване на кръвта..

Развитието на такива заболявания като тромбоза или тромбоемболия е много опасно по време на бременност. Без професионална медицинска намеса те често водят до смърт по време на раждането както за майката, така и за бебето. Освен това раждането при наличие на тези заболявания в повечето случаи е преждевременно..

Когато е необходимо да дарите кръв, за да идентифицирате генетични нарушения?

Снимка: Доставка на тестове. От Александър Ратс / shutterstock

Препоръчително е всеки човек да разполага с известна информация за предразположението към определени генетични заболявания, дори ако не планира бременност. Такива знания могат да осигурят безценна помощ за предотвратяване и лечение на ускорено образуване на тромби, инфаркти, инсулти, PE и други заболявания. Днес обаче стойността на информацията за генетичния фонд играе огромна роля при лечението на сърдечни заболявания и в акушерството..

По този начин, когато целта на анализа за откриване на тромбофилия и хемофилия играе специална роля в следните случаи:

При планиране на бременност;

При наличие на патологични усложнения по време на бременност;

Лечение на заболявания на кръвоносните съдове, сърцето, артериите и вените;

Разкриване на причините за спонтанни аборти;

В подготовка за планирани операции;

При лечение на онкологични новообразувания;

При лечение на хормонални нарушения;

Затлъстели хора;

При лечение на ендокринологични заболявания;

Ако е необходимо, вземете противозачатъчни препарати;

Лица, ангажирани с особено тежък физически труд и др..

Навременното развитие на медицината позволява ранното идентифициране на генетични аномалии, за определяне на техния полиморфизъм и възможна предразположеност към развитието на генетични заболявания чрез провеждане на сложен кръвен тест. Въпреки че при извършване на този анализ в платени медицински центрове, такъв преглед може да изисква някои разходи, провеждането на такъв анализ може значително да улесни лечението или да предотврати развитието на много генетични нарушения..

Дешифриране на "мутации на хемостазата" или генетични полиморфизми на хемостатичната система

Какво е наследствена тромбофилия
Наследствената (генетична) тромбофилия е нарушение на кръвните свойства („мутации на хемостазната система“) и съдовата структура, причинено от генетични дефекти. Генетичната тромбофилия се наследява от родителите - от единия или от двамата. Генът може да бъде един или няколко. Превозът може да се прояви в детството, по време на бременност, докато приемате орални контрацептиви, през целия живот или никога.

Как работят мутациите?
Идентифицирани са много гени, които по някакъв начин са свързани със съсирването на кръвта. С мутации в някои гени може да се увеличи рискът от тромбоза, сърдечно-съдови нарушения, спонтанен аборт, усложнения в края на бременността. А мутациите в други гени действат обратното, намалявайки съсирването на кръвта, намалявайки вероятността от тромбоза. Третата група гени не влияе върху самото съсирване на кръвта, а върху това как тялото ще възприема наркотиците.
Мутациите в гените на системата за хемостаза се проявяват с неравна сила. Има най-значимите и "опасни" такива, например протромбиновата мутация или мутацията на Лайден. И то такива, които сами по себе си не дават изразен ефект, но усилват ефекта един от друг или основните мутации.

Когато гинеколог предписва анализ за мутации в хемостатичната система
Полиморфизмът на гените на хемостазата се предписва от гинеколог в четири основни случая - спонтанен аборт, подготовка за IVF, усложнения при бременност, планиране на контрацепция.

От какви полиморфизми се отказват?
Тъй като различните мутации могат да действат заедно, засилвайки действията на другия, за да разберат картината и да идентифицират причината, по-добре е да вземете пълен блок от тестове.

Комплексен преглед: Полиморфизъм на гените на системата за хемостаза и метаболизма на фолиевата киселина, пълен преглед, 12 показателя. Генетични полиморфизми, свързани с риска от тромбофилия и нарушения на метаболизма на фолиевата киселина.

F2 ген - протромбин (фактор на кръвосъсирването II), кодира предшественик на тромбин.
Ген F5 - проацелерин (фактор V на кръвосъсирването), кодира протеинов кофактор при образуването на тромбин и s на протромбин.
MTHFR ген (метилентетрахидрофолат редуктаза).
PAI1 ген - серпин (антагонист на тъканния плазминогенен активатор)
FGB ген - фибриноген (фактор на кръвосъсирването I).
Ген F7 - проконвертин или конвертин (коагулационен фактор VII на кръвосъсирването).
Ген F13A1 - фибриназа (фактор XIII на кръвосъсирването).
ITGA2 ген - α-интегрин (тромбоцитен рецептор за колаген).
ITGB3 ген - интегрин (GpIIIa) (тромбоцитен фибриногенов рецептор или тромбоцитен гликопротеин IIIa).
Генът MTR (B12-зависима метионин синтаза) кодира аминокиселинната последователност на ензима метионин синтаза, един от ключовите ензими на метаболизма на метионин.
MTHFR ген (метилентетрахидрофолат редуктаза).

Такъв преглед може бързо да се премине в лабораторията на клиниката CIR, която е специализирана в проблеми със съсирването на кръвта, хемостазиология и важи допълнителна отстъпка при плащане през онлайн магазин, вижте http://www.cirlab.ru/price/143621/

Как да декодирам тестове за мутация

Малко за генетиката. Човешкото тяло има 46 хромозоми, 22 двойки т. Нар. Автозоми и 1 чифт полови хромозоми: жената има две Х хромозоми (XX), мъжът има X и Y.

От двойката една хромозома идва от мама, а втората от баща.

В хромозомата се разграничават гени - участъци от хромозомата, които носят интегрална информация. Всяка хромозома има свой собствен набор от гени, разположени на едни и същи места. В сдвоените хромозоми едни и същи гени са разположени на едно място, например гена за същия протромбин. Но тъй като хромозомите идват от различни родители, генните варианти могат да бъдат различни. Например от майка ми обичайния протромбинов ген, а от баща ми - с мутация, която увеличава риска от тромбоза. Това се нарича генни варианти или полиморфизъм. Ако човек има едни и същи варианти на двете хромозоми, това се нарича хомозиготност, ако е различно, хетерозиготност.

Между другото, конкретно посочих, че мъжът има различни полови хромозоми. Това означава, че информацията от X и Y хромозомите при мъжа се представя в едно копие.!

Пример за препис на анализ

Мутацията на Лайден е състояние, когато в гена за фактор V на коагулацията на кръвта едно малко „парче“ от гена - гуанин - се заменя с друго - аденин, на място с номер 1691. Тази промяна води до факта, че в протеина, кодиран от този ген, една аминокиселина (структурна единица протеин) се заменя с друга (аргинин за глутамин).

Правилният запис на този вариант на гена може да бъде както следва: G1691A (заместване на гуанин с аденин); Arg506Gln (заместване на аргинин с глутамин) или R506Q (R е еднобуквеното обозначение за аргинин, Q е еднобуквеното обозначение за глутамин). При извършване на анализ за генни полиморфизми и двата гена се изследват, за да се намери желаният полиморфизъм (мутация).

Опции за заключения относно този ген:

G / G - тоест и при двата варианта на гените на гуанин няма заместване, т.е. вариант на гена без мутацията на Лайден

G / A - единият вариант има полиморфизъм, наречен мутация на Лайден, докато другият няма (генерозигота)

A / A - полиморфизъм G1691A е открит и в двата генни варианта

Това е една от „опасните“ мутации, която се среща при около 2 от 100 души..

Например, вариант на гена на коагулационен фактор V, наречен мутация на Лайден, е свързан с тромбофилия (тенденция за развитие на тромбоза). Тромбозата се развива в присъствието на допълнителни рискови фактори: прием на хормонални контрацептиви (рискът от тромбоза се увеличава 6 до 9 пъти), наличие на други мутации, наличие на някои автоантитела, повишаване на концентрацията на хомоцистеин, пушене.

При наличие на мутация дори в едно копие на гена, рискът от венозна тромбоза на долните крайници, белодробна тромбоемболия, церебрална тромбоза, артериална тромбоза в млада възраст се увеличава.

При пациенти с мутация на Лайден са възможни повтарящи се спонтанни аборти, късни усложнения на бременността, забавено развитие на плода, плацентарна недостатъчност.

Румянцева, мд

Тестове за генетични полиморфизми при спонтанни аборти и пропусната бременност през първия триместър

Тъй като 80% [1] от загубите се случват през първите три месеца от бременността, ние ще засегнем само тези ситуации в статията. Причините за загуба на бременност след 12 седмици са предмет на отделна дискусия.

Не е лесно да се повярва, но рискът от спонтанен аборт на 6-12 седмици при здрава жена на възраст под 35 години е най-малко 10% [2] и е възможно да се повлияе на причините за тези събития в малка част от случаите.

И така, жената разбира: няма да има дете. Едно от първите желания в такива моменти е да се открие причината. И има такива, които искат да задоволят тази нужда: на онемела жена се предписват многобройни изследвания и тестове и рядко се прави без тестове за:

  • "Генетични причини за загуба на бременност"
  • "Полиморфизми в гени за хемостаза и фолатен цикъл"
  • "Мутации в предразположението към спонтанен аборт"
  • "Генетичен риск от усложнения при бременност"
  • ...

Има много варианти на имена за тази услуга. Същността е една и съща: според материала на майката нейният генотип се определя от полиморфизмите на няколко гена.

Когато на жена се предписват „генетични тестове“ за загуба на бременност, в 99% от случаите това са тестове за полиморфизми. Следователно (с определено предположение) можем да кажем, че тестовете за полиморфизми = генетични тестове, които се предписват на жените за загуба на бременност.

Не е лесно накратко да се опише какво представляват полиморфизмите. Полиморфизмите са незначителни разлики в структурата на гените, които определят разнообразието на техните прояви. Всеки специфичен полиморфизъм "живее" в определен ген, като леко променя свойствата на своя продукт и по този начин проявява някаква черта.

Полиморфизмите са това, което ни прави различни. Това са генетични нюанси, поради които единият може да изпие литър мляко за сладка душа, а другият, след няколко глътки, ще търси тоалетна. Благодарение на полиморфизмите имаме толкова много цветове за очи и коса. Заради тях някои се съсирват малко по-бързо от средното, а някои малко по-бавно. Изненадващо, целият този спектър от форми, цветове и характеристики се дава от комбинациите на четирите буквени нуклеотиди, които изграждат нашите гени: A, G, T и C. Получаваме едната буква от нашата майка, другата от баща ни. Ето как се получава нашият собствен генотип: например GG, GA или TC. Резултатът от анализа на полиморфизмите ще бъде само двойки букви.

Например, в гена за фактор на коагулация V (този ген се нарича F5), буквата с номер 1691 може да е G или може би A. Следователно има три варианта на генотипове: GG, GA и AA. Вариантът GG е за повечето хора, той няма никакви особености. Около 2-7% от хората имат GA генотип, тоест носят полиморфизъм А (така наречената мутация на Лайден), поради което са склонни към повишено съсирване на кръвта. Има много малко хора с генотип АА.

Границата между мутация и полиморфизъм е тънка и несигурна. Биологичните учени могат да нарекат всяко отклонение от „стандартното“ мутация, а практикуващите лекари обикновено смятат за мутация само тази промяна, която може да доведе до заболяване. Следователно, не се бъркайте, че полиморфизмът в гена F5 се нарича мутация на Лайден..

Какви полиморфизми обикновено се обсъждат в контекста на загубата на бременност?

Нека наречем героите на тази статия по име!

Не се притеснявайте, че тези имена не ви казват нищо и засега, повярвайте ми: в повечето случаи те също няма да кажат на Вашия лекар..

  • F5: 1691 G> A (Arg506Gln) NB!
  • F2: 20210 G> A NB!
  • F7: 10976 G> A (Arg353Gln)
  • F13: G> T (Val34Leu)
  • FGB: -455 G> A
  • ITGA2: 807 C> T (Phe224Phe)
  • ITGB3: 1565 T> C (Leu33Pro)
  • СЕРПИН1 (PAI-1): -675 5G> 4G
  • MTHFR: 677 C> T (Ala222Val)
  • MTHFR: 1298 A> C (Glu429Ala)
  • MTR: 2756 A> G (Asp919Gly)
  • MTRR: 66 A> G (lle22Met)

NB! Моля, обърнете внимание, че тези два полиморфизма могат да играят важна роля при вземането на решение за назначаване на КОК (комбинирани орални контрацептиви).

Защо лекарите предписват тестове за тези полиморфизми?

Когато учените научиха за съществуването на полиморфизми, те си помислиха: може ли това знание да се използва за идентифициране на група хора с предразположение към определени заболявания и за тяхното предварително предотвратяване? Известно е: по-лесно е да се предотврати, отколкото да се излекува!

Тези времена съвпаднаха с възхода на молекулярните технологии, което направи тестовете за полиморфизъм относително лесни и евтини за изпълнение. Изследователите осъзнаха, че работа като „Ефектът на полиморфизма X върху болестта Y“ е лесна за генериране и може да се извършва почти неограничено. Тъй като има много болести и полиморфизми, винаги е имало възможност да се избере двойка „полиморфизъм - болест“, която позволява дори от безнадеждни данни да извади повече или по-малко значима връзка и да публикува, кокетно премълчавайки недостатъците в дизайна на изследването. Комбинирайте малко логика и статистика - и ще получите скромни, но научни постижения.

Ето как разсъждават тези изследователи: споменатата вече мутация на Лайден е свързана с повишено съсирване на кръвта. Известно е, че образуването и функционирането на плацентата силно зависи от съвкупните свойства на кръвта и по време на спонтанен аборт в плацентата често се откриват огнища на тромбоза. Логично е да се предположи, че тези нарушения могат да се появят по-често при носители на мутацията на Лайден. Остава да се проведат изследвания и да се провери тази хипотеза. Такива проучвания са проведени и някои са показали връзка между наличието на мутацията на Лайден и повишения риск от загуба на бременност..

Така се появява богата (в не малка част домашна) „литературна база“, показваща връзката между полиморфизмите и предразположението към различни заболявания..

Именно на тази „основа“ разчитаха производителите на реагенти, когато убеждаваха лекарите в целесъобразността на предписването на тестове за полиморфизми. Да, да, на определен етап необходимостта от диагностични комплекти за анализ на полиморфизма стана толкова голяма, че привлече производителите на реагенти, които създадоха търговски комплекти за извършване на тези тестове. И продуктът се нуждае от промоция. Как може да се разшири пазарът на такива комплекти? Въведете тестове за полиморфизъм в клиничната практика! И тези анализи от научни лаборатории започнаха да се "прокрадват" в диагностични.

Портфейлите и нервите на пациентите страдат, когато резултатите от изследванията се преведат в клиничната практика без правилна оценка на последствията..

Ето как се появиха лаборатории, предлагащи тестове за полиморфизъм като медицински диагностични услуги. Ето как се появиха лекари, обучени от лаборатории и производители на реагенти, че тези тестове трябва да се предписват в различни случаи, включително спонтанен аборт. Така се оформи цяла митология за това кои полиморфизми трябва да бъдат открити и как да ги „лекуваме”..

Но стига митове. Освен това - само фактите:

1. Полиморфизмите не са съществена причина за ранна загуба на бременност

Около 70% от бременностите, прекъснати през първия триместър, не могат да се развият поради генетични аномалии на EMBRYO (не на майката.) [3]. Да не се бърка с генетичните полиморфизми!

Полиморфизмите са генетични характеристики на майката, а нарушенията на структурата и броя на хромозомите, водещи до спонтанен аборт, са груби аномалии на ембриона. Появата на такива ембриони е част от живота, както и ранното им избиване..

Останалите 30% от загубите в началото на бременността също не са свързани с полиморфизми, а са причинени от антифосфолипиден синдром, неправилно функциониране на шийката на матката, инфекции и други причини, към които генетичните полиморфизми на майката не принадлежат.

2. Всички хора имат някакъв вид полиморфизми

За разлика от мутациите, които причиняват редки генетични заболявания, които се срещат при един на десетки хиляди хора, всеки има някакъв полиморфизъм. Всеки ден хората минават покрай вас със същите GG, GA и TC като вашите. Може да имат деца, но може и да не. Има възможност те да са били изправени пред загубата на бременност и може би това нещастие ги е пощадило. Във всеки случай: те се различават от вас по това, че не са похарчили пари за анализ на полиморфизма.

3. Полиморфизмите не определят напълно характеристиката (или по-голямата част от нея)

Да се ​​върнем към нещастните пациенти с генетични заболявания: техният рядък генетичен дефект почти на 100% определя тяхното нещастие. Това, което генетиците наричат ​​„фактори на околната среда“ (поведение, диета, физическа активност), допринася много малко за тяхното нещастие. Обратното е вярно за полиморфизмите: техният принос е много малък.

Например вероятността от развитие на венозна тромбоза, поне до известна степен, зависи от наличието, например, на вече познатата мутация на Лайден, но лъвският дял се определя от теглото, състоянието на пушене, възрастта, бременността, лекарствата и други фактори..

4. Полиморфизмът не е болест

Без значение колко зловещи думи са придружени от комбинации от букви A, G, T и C в заключението на генетичен анализ, те НЕ означават, че жената има ще бъде, например "спонтанен аборт".

Пример от реалния живот:

Когато на формуляра за резултат „Нарушение на развитието на плода - нервна тръба не се затваря“ е написано до „MTRR c.66A> G G / G“, всеки човек ще разбере такъв запис като причинно-следствена връзка. Това не е така. Наличието на полиморфизми само показва, че принадлежите към хора, които според някои (!) Научни (.) Изследвания тези патологии възникват по-често, отколкото хората без вашите полиморфизми. И тук стигаме до следващия факт...

5. Влиянието на полиморфизмите е „видимо” само върху големи групи хора

Дори като специалист няма да разбера вашия генотип на коагулацията, като видя коагулограмата ви (тест за съсирване на кръвта). Това е така, защото тези различия не са „видими“ на индивидуално ниво. Човек с „лоши“ полиморфизми може да има „по-добра“ коагулация от „генетично идеална“. Само означава този показател, измерен при голяма група хора с "лош" генотип, ще се различава от този в група с "добър".

Малко математика: Понякога в заключението на анализа можете да видите числа до зловещите „диагнози“. Например, "Разкритият полиморфизъм увеличава риска от венозна тромбоемболия с 3,5-5,5 пъти." Тези числа са напълно справедливи [4] за мутацията в Лайден. Този полиморфизъм е един от двата полиморфизма на системата за кръвосъсирване, заслужаващи поне малко внимание. Вторият е така нареченият "протромбинов полиморфизъм", c.20210G> A в гена за коагулационен фактор II (F2).

Но да се върнем към цифрите. Значително ли е увеличението от 3,5... 5,5 пъти? Разбира се, че е от съществено значение! Ако утре заплатата ми се увеличи три пъти и половина, ще бъде о, колко значимо...

И ако изглеждате не относителен, а абсолютен риск? Когато имате мутация на Лайден, вашият годишен риск от венозна тромбоемболия е 0,05... 0,2%. С други думи:

Наличието на мутацията от Лайден означава,

че с вероятност 99,95... 99,80% имате

Няма да има венозна тромбоемболия (VTE) през следващата година

Абсолютният риск от ВТЕ е толкова малък, че дори увеличаването в пъти не го прави от съществено значение за живота на конкретен конкретен човек. Бременността във връзка с мутацията на Лайден увеличава риска от VTE, но шансът да няма NO тромбоза все още не пада под 95%.

А сега няколко думи за лечението:

1. Невъзможно е да се „излекуват” полиморфизмите.

Това е част от генотипа и ще остане непроменено до края на живота ви. Следователно тактиката „преминаване за полиморфизми - лечение - преминаване на контролен анализ“ е абсурдна по своята същност.

2. Нито един от полиморфизмите не е пряка причина за назначаването на лечение.

По справедливост, заслужава да се отбележи, че може да се наложи антикоагулантна терапия при спонтанен аборт и това дава добри резултати. Но за назначаването на антикоагуланти трябва да се установи диагноза "антифосфолипиден синдром" (който може или не може да се комбинира с полиморфизми в гените на коагулационната система).

3. Курантил, актовегин, тромбоас, пиявици не са необходими.

Те нямат доказана ефикасност при подобряване на резултатите от бременността при жени със съсирващи се полиморфизми.

Тестването на жени дори при многократна загуба на бременност за наследствена тромбофилия [5] и полиморфизми на фолатен цикъл [6] не е включено в препоръките на водещи медицински организации, занимаващи се с този проблем. Но в повечето вътрешни „насоки“ и препоръки за спонтанен аборт тези изследвания включват.

И за да не оставя несигурност:

Не е необходимо да се правят тестове за генетични полиморфизми за жени, които са преживели загуба на бременност един или повече пъти

[4] Скот М. Стивънс и сътр. Ръководство за оценка и лечение на наследствена и придобита тромбофилия. J Тромболиза на тромби (2016) 41: 154-164

Автор: Карпачева Клавдия, молекулярен генетик

Анализ на полиморфизмите в гени F2, F5, F7, F13, FGB, PAI-1, ITGA2, ITGB3 (риск от тромбофилия) и MTHFR, MTRR, MTR (нарушения на метаболизма на фолиевата киселина)

Описание

Цялостно генетично изследване на риска от тромбофилия и нарушения на фолатния цикъл.

Наличието на генетично предразположение към тромбофилия е свързано с повишен риск от усложнения на бременността: повтарящ се спонтанен аборт, плацентарна недостатъчност, забавяне на растежа на плода и късна токсикоза. Полиморфизмите на гени F2, F5, F7, F13, FGB, PAI-1, ITGA2, ITGB3 и MTHFR, MTRR, MTR също могат да причинят развитието на венозна тромбоза.

Тромбофилия
Тромбофилия - патологична промяна в кръвосъсирващата система, водеща до образуването на кръвни съсиреци.

Тромбофилията може да бъде наследствена и придобита. Придобитата тромбофилия може да се появи по време на бременност или затлъстяване. Появата на тромбофилия може да се дължи на външни причини: операция, използване на хормонални контрацептиви, антифосфолипиден синдром, повишаване на нивата на хомоцистеин, тютюнопушене или дълъг период на обездвижване. При наследствената тромбофилия настъпват промени в гените, отговорни за поддържането на хемостазата.

Най-често срещаните генетични фактори, предразполагащи към тромбоза, са полиморфизмите в гените на факторите на съсирването F2 (c. * 97G> A) и F5 (c. 1601G> A) и полиморфизмите в гените на фолатния цикъл (метилентетрахидрофолат редуктаза, MTHFR; метионин синтаза редуктаза, MTRR; метионин синтаза, MTR). Полиморфизмите в гените на фактори F2 и F5 имат по-голям принос за риска от тромбофилия и имат независимо клинично значение. Едновременното идентифициране на няколко генетични фактора предразположеност към тромбофилни състояния значително увеличава риска от тромбоза.

Тромбозата е най-честата проява на тромбофилия
При тромбоза в съдовете се образуват кръвни съсиреци, които блокират притока на кръв. Това може да доведе до развитие на артериална и венозна тромбоза, което от своя страна често е причина за инфаркт на миокарда, коронарна болест на сърцето, инсулт, белодробна емболия и др. Повишената склонност към тромбоза е най-честата проява на тромбофилия.

Ген F2
Генът F2 кодира аминокиселинната последователност на протромбиновия протеин. Протромбинът или коагулационният фактор II е един от основните компоненти на кръвосъсирващата система. В резултат на ензимното му разцепване се образува тромбин. Тази реакция е първият етап от образуването на кръвен съсирек..

Полиморфизмът на гена F2 (20210 G-> A) се дължи на заместването на нуклеотидната основа на гуанин (G) с аденин (A) в позиция 20210 на гена, което води до повишена генна експресия в случай на вариант А. Прекомерното производство на протромбин е рисков фактор за миокарден инфаркт, различни тромбози, включително белодробна емболия, която често е фатална. Неблагоприятният вариант на полиморфизъм (А) се наследява по автозомно доминиращ начин. Това означава, че съществува повишен риск от тромбофилия дори при хетерозиготна форма на полиморфизъм..

Ген F5
Генът F5 кодира аминокиселинната последователност на протеин - коагулационен фактор V (фактор на Лайден). Функцията на коагулационния фактор V е да активира реакцията на образуване на тромбин от протромбин.

Полиморфизмът (1691 G-> A (R506Q)) на гена F5 се дължи на заместването на нуклеотидната основа на гуанин (G) с аденин (A) в позиция 1691, което води до аминокиселинно заместване на аргинин с глутамин в позиция 506. Аминокиселинното заместване придава стабилност на активната форма на фактора на Лайден до разцепващото действие на регулаторен ензим, което води до хиперкоагулация (повишена коагулация) на кръвта. Носителите на вариант А имат повишена склонност към развитие на съдова тромбоза, която е рисков фактор за венозна и артериална тромбоемболия, миокарден инфаркт и инсулт. Наличието на този вариант на полиморфизъм носи сериозна опасност за бременните жени, увеличава вероятността от развитие на редица усложнения на бременността: ранен спонтанен аборт, забавено развитие на плода, късна токсикоза, фетоплацентарна недостатъчност и др..

Ген F7
Генът F7 кодира коагулационен фактор, който участва в образуването на кръвен съсирек. Вариант 353Gln (10976A) води до намаляване на ефективността (експресията) на гена на фактор VII и е защитен фактор за развитието на тромбоза и миокарден инфаркт. В проучване на пациенти със стеноза на коронарните артерии и миокарден инфаркт е установено, че наличието на мутация 10976А води до 30% намаляване на нивото на фактор VII в кръвта и двукратно намаляване на риска от инфаркт на миокарда дори при наличието на забележима коронарна атеросклероза. В групата пациенти без миокарден инфаркт се наблюдава повишена честота на хетеро- и хомозиготни генотипове 10976A, G / A и G / G, съответно..

Ген F13
Генът F13 кодира фактор XIII. Този фибрин-стабилизиращ фактор или фибриназа участва в образуването на неразтворим фибрин, който е в основата на кръвен съсирек или тромб. Тромбите, образувани в присъствието на фибриназа, се подлагат на лизис много бавно. Увеличаването на активността на фактор XIII се придружава от повишаване на адхезивността и агрегацията на тромбоцитите. При пациенти с тромбоемболични усложнения активността на фибриназата е повишена.

Мутацията 134Leu се наблюдава при 51% от жените с повтарящ се спонтанен аборт. Рискът от повтарящ се спонтанен аборт е дори по-висок при лица, които са носители на мутацията 134Leu в комбинация с мутация 5G / 4G в гена PAI-1.

PAI-1
Генът PAI1 кодира инхибитор на активатора на плазминоген тип I SERPINE1. PAI1 е компонент на антикоагулационната система на кръвта. 5G / 4G и 4G / 4G мутации водят до свръхпроизводство. В резултат на това рискът от тромбоза се увеличава. Хомозиготната 4G / 4G мутация е рисков фактор за развитието на тромбоза, включително тромбоза на порталната вена и тромбоза на вътрешните органи и миокарден инфаркт, фамилна предразположеност към исхемична болест на сърцето. Това също води до усложнения на бременността като тежка гестоза (при носителите на 5G / 4G генотипа рискът се увеличава с 2 пъти, а при жените с 4G / 4G генотип - с 4 пъти), краткосрочно спиране на развитието, вътрематочна фетална смърт, недохранване и вътреутробно задържане. развитие, хронична вътрематочна фетална хипоксия, преждевременно узряване на плацентата.

Назначаване на специална профилактика по време на бременност: ниските дози ацетилсалицилова киселина и малки дози хепаринови препарати могат почти напълно да елиминират риска от усложнения при бременност при жени с 5G / 4G и 4G / 4G генотипове.

Ген ITGB3
Генът ITGB3 кодира аминокиселинната последователност на протеиновата молекула на тромбоцитния фибриногенов рецептор. Този рецептор осигурява взаимодействие на тромбоцитите с фибриноген в кръвната плазма, което води до агрегация на тромбоцитите и образуване на тромби.

Ген ITGA2
Генът ITGA2 кодира аминокиселинната последователност на a2-субединицата на интегрини - специализирани тромбоцитни рецептори, поради което тромбоцитите взаимодействат с тъканните протеини, изложени при увреждане на съдовата стена. Благодарение на интегрините, тромбоцитите образуват еднослой в областта на увредените тъкани, което е необходимо условие за включването на последващи връзки на кръвосъсирващата система, която предпазва тялото от загуба на кръв.

FGB ген
Генът FGB кодира аминокиселинната последователност на бета веригата на фибриногена. Фибриногенът заема едно от основните места в системата за кръвосъсирване. От фибриноген се образува фибрин - основният компонент на кръвен съсирек.

Нарушения на фолатния цикъл


MTHFR ген
Генът MTHFR кодира аминокиселинната последователност на ензима за метаболизъм на хомоцистеин. Хомоцистеинът е метаболитен продукт на метионин, една от 8-те незаменими аминокиселини в организма. Има подчертан токсичен ефект върху клетката. Циркулирайки в кръвта, хомоцистеинът уврежда кръвоносните съдове, като по този начин увеличава съсирването на кръвта и образуването на микротромби в съдовете. Намалената активност на метилентетрахидрофолат редуктазата е една от важните причини за натрупването на хомоцистеин в кръвта..

Дефицитът на MTHFR води до намаляване на ДНК метилирането, което води до активиране на много клетъчни гени, включително онкогени. В случай на намалена активност на MTHFR по време на бременност, влиянието на тератогенни и мутагенни фактори на околната среда се увеличава.

Известно е, че около десет варианта на гена MTHFR влияят върху функцията на ензима. Най-изследваният полиморфизъм 677 C-> T (A223V).

Полиморфизмът 677 C-> T (A223V) е свързан със заместването на тимин (T) с цитозин (C) при нуклеотидна позиция 677. Това води до заместване на аминокиселинния остатък аланин с валин в позиция 223, което се отнася до мястото на ензимната молекула, отговорно за свързването на фолиевата киселина. При индивиди, хомозиготни за този вариант (генотип Т / Т), ензимът MTHFR е чувствителен към температурата и губи своята активност с около 65%. Вариант Т се свързва с четири групи многофакторни заболявания: сърдечно-съдови, фетални дефекти, колоректален аденом и рак на гърдата и яйчниците. При жени с T / T генотип по време на бременност, дефицитът на фолиева киселина може да доведе до фетални дефекти, включително отказ на нервната тръба. Носителите на този генотип са изложени на висок риск от развитие на странични ефекти при прием на някои лекарства, използвани в химиотерапията на рака, като метотрексат. Неблагоприятният ефект от вариант Т полиморфизъм силно зависи от външни фактори - ниско съдържание на фолати в храната, тютюнопушене, прием на алкохол. Комбинацията от T / T генотип и човешка папиломавирусна инфекция увеличава риска от цервикална дисплазия. Добавките с фолиева киселина могат значително да намалят риска от този вариант на полиморфизъм.

MTRR ген
Генът MTRR кодира цитоплазмения ензим метионин синтаза редуктаза (MCP). Ензимът играе важна роля в синтеза на протеини и участва в голям брой биохимични реакции, свързани с трансфера на метилова група. Една от функциите на MCP е да обърне превръщането на хомоцистеин в метионин.

MTR ген
Генът MTR кодира цитоплазмения ензим метионин синтаза (алтернативно наименование е 5-метилтетрахидрофолат-хомоцистеин S-метилтрансфераза). Той катализира многократното метилиране на хомоцистеин, за да образува метионин; кобаламин (предшественик на витамин В12).

Показания:

  • жени с първия епизод на ВТЕ, настъпил по време на бременност, в следродилния период или по време на прием на орални контрацептиви;
  • жени с необяснима вътреутробна смърт на плода през втория или третия триместър на бременността;
  • жени с първия епизод на ВТЕ, получаващи хормонозаместителна терапия;
  • пациенти с анамнеза за повтарящи се случаи на венозна тромбоемболия (VTE);
  • пациенти с първия епизод на ВТЕ на възраст под 50 години;
  • пациенти с първия епизод на ВТЕ при липса на рискови фактори от околната среда на всяка възраст;
  • пациенти с първия епизод на ВТЕ с необичайна анатомична локализация (мозъчни, мезентериални, чернодробни вени, портална вена и др.);
  • пациенти с първи епизод на ВТЕ на всяка възраст, които имат роднини от първа степен (родители, деца, братя и сестри) с тромбоза под 50 години.
Обучение
Генетичните тестове не изискват специално обучение. Препоръчително е да се взема кръв не по-рано от 4 часа след последното хранене.

Преди диагностика не се препоръчва да се излагате на стресови ситуации, да приемате алкохолни напитки и да пушите.

Диетата и лекарствата не оказват влияние върху резултата от теста.

Тълкуване на резултатите
За интерпретиране на резултатите от генетичното тестване е необходима консултация с генетик.


Следваща Статия
Липопротеини с висока и ниска плътност