Класическа теория на коагулацията


Ако големи кръвоносни съдове са повредени, запушалката на тромбоцитите не може да спре кървенето; тя е относително хлабава и крехка. Само коагулационната хемостаза е в състояние да спре кървенето от такъв съд..

В класическата теория на коагулацията има 2 начина за активиране на факторите на коагулацията:

1. Активиране от тъканния фактор. Тъй като тъканният фактор не принадлежи към плазмените фактори и влиза в контакт с кръвта само когато съдът е повреден, активирането с негово участие се определя като външен път на коагулация.

2. Контактна активация - активиране на фактор XII при взаимодействие с отрицателно заредена повърхност (in vitro) или по време на възпаление (in vivo). Тъй като фактор XII обикновено присъства в плазмата, неговото активиране се нарича вътрешен път на коагулация.

Външният и вътрешният път се сближават с X фактора, чиято активна форма Xa, заедно с фактор Va и Ca 2+, образуват ензимния комплекс Xa-Va-Ca 2+, иначе наречен протромбиназа, който превръща протромбина в тромбин. Полученият тромбин превръща фибриногена във фибринови мономери. Последните се комбинират, за да образуват фибринови полимери.

Реакции, включващи фактори VII, IX, X, XI, XII, възникват на фосфолипидната повърхност (тромбопластин).

Външен път на коагулация

След увреждане на съдовете, тъканният фактор (TF) върху клетките се свързва и активира фактор VII. Образуваният комплекс директно активира фактор X. Освен това F. Xa, с участието на кофактор Va в присъствието на Ca 2+ йони, образува Xa-Va-Ca 2+ комплекса - протромбиназа, който превръща протромбина в тромбин.

Дейността на външния път се подкрепя от механизъм за положителна обратна връзка:

  • полученият тромбин активира фактор V,
  • фактор Ха в присъствието на йони Ca 2+ активира фактор VII.
Външни и вътрешни пътища на кръвосъсирването

Вътрешен път на коагулация

Вътрешният коагулационен път се разгръща върху фосфолипидната повърхност на тромбоцитите или други клетки, където се извършва сглобяването на комплекс, състоящ се от фактори XII, XI, прекаликреин и кининоген с високо молекулно тегло (HMC)..

1. Активиране на фактор XII.
Свързването на фактор XII с тромбопластин (тъканния фактор) променя неговата конформация и той придобива малка активност. Това позволява на фактор XIIa да започне да превръща прекаликреин в каликреин. Тогава в резултат на действието на каликреин се натрупва фактор XIIa и активирането на каликреин се засилва. Така фактор XIIa и каликреин взаимно се активират.

Фактор XII може да се активира и от фактор VIIa.

2. Активиране на фактор XI.
Фактор XIIa активира фактор XI.

3. Активиране на фактор IX.
Фактор XIa в присъствието на Ca 2+ йони се локализира върху мембраната и активира фактор IX. Фактор IX може да се активира и от фактор VIIa.
Освен това, фактор IXa се свързва със своя кофактор VIIIa и образува комплекс IXa-VIIIa-Ca 2+, наречен теназа или теназен комплекс (инж. Десет - десет).

4. Активиране на фактор X.
Теназата (комплекс IXa-VIIIa-Ca 2+) активира фактор X.
Активираният фактор Xa с помощта на неговия кофактор Va в присъствието на Ca 2+ йони върху фосфолипидната мембрана образува комплекс Xa-Va-Ca 2+ - протромбиназа.

5. Активиране на фактор II (тромбин).
Протромбиназата атакува протромбина и последователно разцепва две връзки в неговата молекула, разделяйки N-крайния фрагмент, с образуването на активен тромбин.

6. Тромбин

  • превръща фибриногена във фибринов мономер,
  • докато се формира, чрез положителни обратни връзки активира фактори V, VIII, XI, които поддържат активността на ензимната каскада.

"Външни" и "вътрешни" пътища на кръвосъсирване

Коагулацията на кръвта може да се извърши, като се използват два тясно свързани механизма - така наречените външни и вътрешни пътища на коагулация (Фиг. 17.8).

Инициирането на образуването на съсиреци в отговор на увреждане на тъканите се извършва по "външния" път на коагулация, а образуването на червен кръвен съсирек в областта на бавен кръвен поток или на анормална съдова стена при липса на увреждане на тъканите - по "вътрешния" път на коагулация. На етапа на активиране на фактор Х сякаш се получава комбинацията от двата пътя и се формира крайният път на кръвосъсирването.

Във всеки от пътищата последователно образуваните ензими активират съответните зимогени, което води до превръщането на разтворимия плазмен протеин фибриноген в неразтворим протеин фибрин, който образува съсирек. Това превръщане се катализира от протеолитичния ензим тромбин. При нормални условия в кръвта няма тромбин; той се образува от неговия активен зимоген - плазменият протеин протромбин. Този процес се осъществява от протеолитичен ензим, наречен фактор Ха, който също липсва в кръвта при нормални условия; той се образува по време на загуба на кръв от неговия зимоген (фактор X). Фактор Ха преобразува протромбин в тромбин само в присъствието на Ca 2+ йони и други фактори на коагулация.

По този начин, съсирването на кръвта включва ефективно регулирана поредица от превръщания на неактивни зимогени в активни ензими, което в крайна сметка води до образуването на тромбин и превръщането на фибриногена във фибрин. Имайте предвид, че "вътрешният" път на коагулация на кръвта е бавен процес, тъй като включва голям брой фактори на коагулацията (Таблица 17.6).

Общоприето е, че фактор III, който преминава в кръвната плазма при увреждане на тъканите, и очевидно фактор 3 на тромбоцитите създават предпоставките за образуването на минимално (семе) количество тромбин (от протромбин). Това минимално количество тромбин е недостатъчно за бързото превръщане на фибриногена във фибрин и следователно за съсирването на кръвта. В същото време следите от образувания тромбин катализират превръщането на проацелерин и проконвертин в акцелерин (фактор Va) и съответно в конвертин (фактор VIIa).

В резултат на сложното взаимодействие на изброените фактори, както и Ca 2+ йони, се получава образуването на активен фактор X (фактор Xa).

След това, под въздействието на комплекс от фактори: йони Xa, Va, 3 и Ca 2+ (фактор VI), тромбинът се образува от протромбин.

Освен това, под въздействието на ензима тромбин, 2 пептида А и 2 пептида В се отделят от фибриноген (молекулното тегло на пептид А е 2000 и пептид В е 2400). Установено е, че тромбинът разрушава аргинин-лизиновата пептидна връзка.

След разцепване на пептидите, наречени „фибринови пептиди“, фибриногенът се превръща във фибринов мономер, който е лесно разтворим в кръвната плазма, който след това бързо полимеризира в неразтворим фибринов полимер. Трансформацията на фибринов мономер във фибринов полимер става с участието на фибрин-стабилизиращ фактор - фактор XIII в присъствието на Ca 2 йони+.

Известно е, че след образуването на фибринови нишки настъпва тяхното свиване. Наличните понастоящем данни показват, че прибирането на кръвния съсирек е процес, изискващ АТФ енергия. Необходим е също тромбоцитен фактор 8 (тромбостенин). Последният по своите свойства наподобява актомиозина на мускулите и има АТФазна активност. Това са основните етапи на съсирването на кръвта.

Външен път на кръвосъсирване

И накрая, спира кървенето от увредени съдове, образуването на фибринови съсиреци, които затварят лумена им. Кръвната плазма съдържа коагулационни фактори под формата на неактивни форми на ензими, обозначени с римски цифри: I, II, VIII, IX, X, XI, XII, XIII (Таблица 7.2). Увреждането на тъкани, съдов ендотел или кръвни клетки причинява каскадна реакция на активиране на тези ензими, което води до образуването на фибринови нишки, които образуват тромбова мрежа.

Таблица 7.2. Фактори на съсирване

Началото на каскадна реакция е свързано с контакта на неактивни форми на фактори на коагулацията с увредени тъкани, заобикалящи съдовете (външен път за активиране на кръвосъсирването), както и когато кръвта влиза в контакт с увредени тъкани на съдовата стена или със самите увредени кръвни клетки (вътрешен път за активиране на кръвосъсирването).

Външен път. Мембраните на увредените тъканни клетки освобождават в кръвната плазма тъканен фактор - трансмембранен протеин. Тъканният фактор с активиран коагулационен фактор VII активира фактор X. Фактор Ха (а-активиран) в присъствието на калциеви йони незабавно се комбинира с тъканни фосфолипиди и фактор V. Полученият комплекс, няколко секунди след образуването си, превръща част от протромбина в тромбин. Тромбинът започва да действа като протеолитичен ензим върху фибриногена, а също и да активира фактор V, като по този начин допълнително ускорява превръщането на протромбина в тромбин.

Външен път на кръвосъсирване

Външният път на кръвосъсирването включва тромбопластин (тъканен фактор, фактор III), проконвертин (фактор VII), фактор Stewart (фактор X), проацелерин (фактор V), както и Ca 2+ и фосфолипиди на мембранните повърхности, върху които се образува тромб (фиг. 32). Хомогенатите на много тъкани ускоряват съсирването на кръвта: това действие се нарича тромбопластинова активност. Вероятно е свързано с наличието на специален протеин в тъканите. Фактори VII и X са ензими. Те се активират чрез частична протеолиза, превръщайки се в протеолитични ензими - съответно фактори VIIa и Xa. Фактор V е протеин, който под действието на тромбин се превръща във фактор V ', който не е ензим, но активира ензима Xa по алостеричен механизъм; активирането се засилва в присъствието на фосфолипиди и Са 2+.

Фигура: 32. Схема на кръвосъсирването

Кръвната плазма постоянно съдържа следи от фактор VIIa. В случай на увреждане на тъканите и съдовите стени се освобождава фактор III - мощен активатор на фактор VIIa; активността на последните се увеличава над 15 000 пъти. Фактор VIIa разцепва част от пептидната верига на фактор X, превръщайки я в ензим - фактор Xa. По подобен начин Xa активира протромбин; полученият тромбин катализира превръщането на фибриногена във фибрин, както и превръщането на предшественика на трансглутаминазата в активен ензим (фактор XIIIa). Под въздействието на тромбина от фибриногена се отделят 2 пептида А и 2 пептида В. Фибриногенът се превръща в лесно разтворим фибринов мономер, който бързо се полимеризира в неразтворим фибринов полимер с участието на фибрин-стабилизиращ фактор XIII (трансглутаминаза) в присъствието на Ca 2+ йони (фиг. 33)... Тази каскада от реакции има положителни отзиви, които подсилват крайния резултат. Фактор Ха и тромбин катализират превръщането на неактивен фактор VII в ензим VIIa; тромбинът превръща фактор V във фактор V ', който заедно с фосфолипидите и Са 2+ увеличава активността на фактор Ха с 10 4 –10 5 пъти. Благодарение на положителните обратни връзки, скоростта на образуване на самия тромбин и, следователно, превръщането на фибриногена във фибрин, нараства като лавина и в рамките на 10-12 s кръвта се съсирва.

Фибриновият тромб се прикрепя към матрицата в зоната на увреждане на съдовете с участието на протеина фибронектин. След образуването на фибринови нишки настъпва тяхното свиване, което изисква АТФ енергия и тромбоцитен фактор 8 (тромбостенин).



Фигура: 33. Образуване на фибринов гел

Коагулацията на кръвта по вътрешния механизъм е много по-бавна и изисква 10-15 минути. Този механизъм се нарича вътрешен, тъй като не изисква тромбопластин (тъканния фактор) и всички необходими фактори се съдържат в кръвта (фиг. 32). Вътрешният механизъм на съсирване също е каскада от последователни активирания на зимогенни ензими. Започвайки с трансформацията на фактор X в Xa, външният и вътрешният път са еднакви. Подобно на външния път, вътрешният път на съсирване има положителни отзиви: тромбинът катализира превръщането на предшественици V и VIII в активатори V 'и VIII', което в крайна сметка увеличава скоростта на самото образуване на тромбин.

Външният и вътрешният механизъм на кръвосъсирването взаимодействат помежду си. Фактор VII, специфичен за външния път на коагулация, може да се активира от фактор XIIa, който участва във вътрешния път на коагулация. Това превръща двата пътя в една система за коагулация на кръвта..

Кървенето от капилярите и малките съдове спира още когато се образува тромбоцитна запушалка. За да спре кървенето от по-големите съдове, трябва бързо да се образува силен съсирек, за да се сведе до минимум загубата на кръв. Това се постига чрез каскада от ензимни реакции с усилващи механизми на много етапи..

Има три механизма за активиране на ензимите на каскадата:

1. Частична протеолиза.

2. Взаимодействие с активаторни протеини.

3. Взаимодействие с клетъчни мембрани.

Ензимите на прокоагулантния път (фактори II, VII, IX и X) съдържат
γ-карбоксиглутаминова киселина. Тази аминокиселина се образува от глутаминова киселина в резултат на пост-транслационна модификация на тези протеини. Превръщане на остатъка от глутамил в остатък
γ-карбоксиглутаминовата киселина се катализира от ензим, чийто коензим е витамин К.

Реакциите, включващи фактори II, VII, IX и X, се активират от Ca 2+ йони и фосфолипиди: радикалите у-карбоксиглутаминова киселина образуват места за свързване на Ca 2+ върху тези протеини. Изброените фактори, както и фактори V 'и VIII', се прикрепят към двуслойните фосфолипидни мембрани и един към друг с участието на йони Ca 2+, като в такива комплекси се активират фактори II, VII, IX и X. Са 2+ йонът също активира някои други реакции на съсирване: декалцифицираната кръв не се съсирва.

При липса на витамин К се образуват фактори II, VII, IX и X, които не съдържат у-карбоксиглутаминови остатъци. Тези ензими не могат да се превърнат в активни ензими. Липсата на витамин К се проявява с повишено кървене, подкожни и вътрешни кръвоизливи.

При хора с наследствени дефекти на трансглутаминазата кръвта се съсирва по същия начин, както при здрави хора, но тромбът е крехък, така че лесно възниква вторично кървене.

При повишено съсирване на кръвта могат да се образуват вътресъдови тромби, блокиращи непокътнати съдове (тромботични състояния, тромбофилия).

Наследствените дефекти на протеините, участващи в съсирването на кръвта, се проявяват с повишено кървене.

Хемофилия - заболявания от групата на наследствените коагулопатии, причинени от дефицит на фактори на кръвосъсирването и характеризиращи се с повишена склонност към кръвоизливи.

Хемофилия А се причинява от липсата на фактор VIII. То представлява огромното мнозинство (около 85%) от случаите на синдрома. Генът на фактор VIII е разположен върху Х хромозомата; увреждането на този ген се проявява като рецесивен белег, така че болестта се наследява по рецесивен белег по женската линия. При мъжете с една Х хромозома наследяването на дефектния ген води до хемофилия. Признаците на заболяването обикновено се откриват в ранна възраст: най-малкото увреждане води до кървене. Има и спонтанни кръвотечения от носа, вътреставно кръвоизливи. Поради упорито и продължително кървене при деца с хемофилия се наблюдава анемия с различна тежест.

Хемофилия Б. Хемофилия В се причинява от мутации в гена на фактор IX, който, подобно на гена на фактор VIII, е локализиран в половата хромозома. Мутациите са рецесивни, следователно хемофилията В засяга предимно мъжете. Този тип хемофилия представлява около 13% от случаите..

Основният метод на лечение е заместителната терапия. За спиране на кървенето при хемофилия А се инжектира прясна донорска кръв, съдържаща препарати с фактор VIII или фактор VIII, при хемофилия В - препарати с фактор IX.

Фибринолиза. В рамките на няколко дни след образуването на тромб настъпва неговата резорбция. Този процес включва ензимна система, която разгражда фибриновия съсирек на малки разтворими фрагменти. Основният компонент на тази система е протеолитичният ензим плазмин. Плазминът хидролизира пептидни връзки във фибрин, образуван от остатъци от аргинин и триптофан, което води до образуването на разтворими пептиди. В циркулиращата кръв плазминът е под формата на предшественик - плазминоген. Пламиногенът може да се активира от комплекс от фактор XIIa с каликреин, присъстващ в тромб, както и протеинов активатор от тъканен тип, синтезиран в съдовия ендотел, и ензима урокиназа, който се образува в юкстогломерулния комплекс на бъбреците. Плазминът може да се активира в циркулиращата кръв, без да уврежда кръвоносните съдове. Там плазминът се инактивира бързо от протеиновия инхибитор α2- антиплазмин, докато вътре в тромба е защитен от действието на инхибитора.

Урокиназата се използва за разтваряне на кръвни съсиреци или за предотвратяване на образуването им при тромбофлебит, белодробна тромбоемболия, миокарден инфаркт и хирургични интервенции. Известни са две молекулярни форми на този активатор..

Антикоагулантната система е представена от набор от плазмени протеини, които инхибират протеолитичните ензими. Основната му функция е да поддържа кръвта в течно състояние в непокътнати съдове и да ограничава процеса на образуване на тромби..

Плазменият протеин антитромбин III създава 75% от общата антикоагулантна активност на кръвната плазма. Той инхибира всички протеинази, участващи в коагулацията на кръвта, с изключение на фактор VIIa. Антитромбин III не влияе върху факторите, които са в състава на комплекси с фосфолипиди, а само върху тези, които са в плазмата в разтворено състояние. По този начин той елиминира ензимите, които навлизат в кръвния поток от мястото на образуване на кръвни съсиреци, и предотвратява разпространението на кръвосъсирването до непокътнати части на кръвния поток..

Известен е генетичен дефект, при който концентрацията на антитромбин III в кръвта е половината от нормалната; тези хора често имат тромбоза.

Хепаринът е сулфатиран полизахарид, който засилва инхибиторния ефект на антитромбин III: индуцира конформационни промени в молекулата на антитромбин III, които увеличават афинитета на инхибитора към тромбина и други фактори. След като този комплекс се комбинира с тромбин, хепаринът се освобождава и може да се прикрепи към други молекули на антитромбин III. По този начин действието на хепарина е подобно на това на катализаторите..

Хепаринът се използва като антикоагулант при лечението на тромботични състояния.

В кръвната плазма има и други протеини - протеиназни инхибитори, които също могат да намалят вероятността от вътресъдова коагулация. Такъв протеин е α2- макроглобулин, който инхибира много протеинази, а не само тези, които участват в съсирването на кръвта.
α2-Макроглобулинът съдържа региони от пептидната верига, които са субстрати за много протеинази; протеинази се прикрепят към тези места, хидролизират някои пептидни връзки в тях, в резултат на което конформацията на α2-макроглобулин и той улавя ензима като капан. В този случай ензимът не е повреден: в комбинация с инхибитор той е в състояние да хидролизира пептиди с ниско молекулно тегло, но активният център на ензима не е наличен за големи молекули. Комплекс α2-макроглобулин с ензим бързо се отстранява от кръвта: неговият полуживот в кръвта е около 10 минути. При масивен прием на активирани фактори на кръвосъсирването в кръвния поток мощността на антикоагулантната система може да е недостатъчна и съществува риск от тромбоза.

тестови въпроси

1. Избройте функциите на протеините в кръвната плазма.

2. Как може да се промени нивото на плазмения албумин в случай на увреждане на черния дроб? Защо?

3. По какъв принцип се класифицират ензимите в кръвната плазма? Кои от тях имат важна диагностична стойност?

4. Помислете за механизма на транспортиране на кислород и въглероден диоксид в кръвта.

5. Кои са най-важните буферни системи на кръвта.

6. Кои заболявания водят до развитие на метаболитна ацидоза?

7. Посочете сегашното разбиране за съсирването на кръвта.

8. Какво е значението на витамин К в синтеза на факторите на кръвосъсирването?

9. Какви механизми водят до активиране на ензимите от каскадата на кръвосъсирването?

10. Какъв е антикоагулантният път?

11. Опишете функционирането на антикоагулационната система на кръвта.

12. Какви са причините за развитието на хемофилия А и В? Какви са разликите им?

Съсирване на кръвта (хемостаза)

Процесът на съсирване на кръвта започва със загуба на кръв, но масивна загуба на кръв, придружена от спад на кръвното налягане, води до драстични промени в цялата хемостатична система.

Система за кръвосъсирване (хемостаза)

Коагулационната система на кръвта е сложен многокомпонентен комплекс на човешката хомеостаза, който осигурява запазването на целостта на тялото поради постоянното поддържане на течното състояние на кръвта и образуването, ако е необходимо, на различни видове кръвни съсиреци, както и активирането на оздравителните процеси в местата на увреждане на съдовете и тъканите.

Функционирането на коагулационната система се осигурява от непрекъснатото взаимодействие на съдовата стена и циркулиращата кръв. Известни са някои компоненти, които са отговорни за нормалната активност на коагулологичната система:

  • съдови ендотелни клетки,
  • тромбоцити,
  • адхезивни плазмени молекули,
  • фактори на съсирването на плазмата,
  • системи за фибринолиза,
  • системи от физиологични първични и вторични антикоагуланти-антипротеази,
  • плазмена система на физиологични първични лечители.

Всяко увреждане на съдовата стена, „травма на кръвта“, от една страна, водят до различна тежест на кървенето, а от друга, причиняват физиологични и впоследствие патологични промени в хемостатичната система, които сами по себе си могат да доведат до смърт на тялото. Естествените тежки и чести усложнения на масивна кръвозагуба включват синдром на остра дисеминирана интраваскуларна коагулация (остра дисеминирана интраваскуларна коагулация).

При остра масивна кръвозагуба и тя не може да си бъде представена без увреждане на съдовете, почти винаги има локална (на мястото на нараняване) тромбоза, която в комбинация със спад на кръвното налягане може да предизвика синдром на остра дисеминирана вътресъдова коагулация, което е най-важният и патогенетично най-неблагоприятен механизъм от всички болести на острата масивна болест загуба на кръв.

Ендотелни клетки

Ендотелните клетки на съдовата стена поддържат течно състояние на кръвта, като пряко засягат много механизми и връзки на образуването на тромби, като напълно ги блокират или ефективно ограничават. Съдовете осигуряват ламинарен кръвен поток, който предотвратява адхезията на клетъчните и протеиновите компоненти.

Ендотелът носи отрицателен заряд на повърхността си, както и клетките, циркулиращи в кръвта, различни гликопротеини и други съединения. Вероятно зареденият ендотел и циркулиращите кръвни елементи се отблъскват, което предотвратява адхезията на клетките и протеиновите структури в циркулационното легло.

Поддържане на течно състояние на кръвта

Поддържането на течното състояние на кръвта се улеснява от:

  • простациклин (ЗГУ2),
  • НЕ и ADPase,
  • протеинова С система,
  • инхибитор на тъканния тромбопластин,
  • глюкозаминогликани и по-специално хепарин, антитромбин III, хепарин кофактор II, активатор на тъканния плазминоген и др..

Простациклин

Блокадата на аглутинацията и агрегацията на тромбоцитите в кръвния поток се извършва по няколко начина. Ендотелът активно произвежда простагландин I2 (ЗГУ2) или простациклин, който инхибира образуването на първични тромбоцитни агрегати. Простациклинът е способен да „разгражда“ ранните аглутинати и тромбоцитните агрегати, като в същото време е вазодилататор.

Азотен оксид (NO) и ADPase

Дезагрегирането на тромбоцитите и вазодилатацията се извършват и чрез ендотелното производство на азотен оксид (NO) и така наречената ADPase (ензим, който разгражда аденозин дифосфат - ADP) - съединение, произведено от различни клетки и е активен агент, който стимулира агрегацията на тромбоцитите.

Система протеин С

Системата протеин С има сдържащ и инхибиращ ефект върху системата за коагулация на кръвта, главно върху нейния вътрешен път на активиране.Комплексът на тази система включва:

  1. тромбомодулин,
  2. протеин С,
  3. протеин S,
  4. тромбин като протеинов С активатор,
  5. протеин С инхибитор.

Ендотелните клетки произвеждат тромбомодулин, който с участието на тромбин активира протеин С, превръщайки го, съответно, в протеин Са. Активираният протеин Са с участието на протеин S инактивира фактори Va и VIIIa, потискайки и инхибирайки вътрешния механизъм на кръвосъсирващата система. В допълнение, активираният Ca протеин стимулира активността на системата за фибринолиза по два начина: чрез стимулиране на производството и освобождаването на тъканния плазминогенен активатор от ендотелните клетки в кръвния поток, а също и чрез блокиране на тъканния инхибитор на плазминогенен активатор (PAI-1).

Аномалии в системата на протеин С

Често наблюдаваната наследствена или придобита патология на системата протеин С води до развитие на тромботични състояния.

Фулминантна пурпура

Хомозиготният дефицит на протеин С (пулпура фулминант) е изключително сериозна патология. Децата с пулпура фулминант са практически нежизнеспособни и умират в ранна възраст от тежка тромбоза, остра дисеминирана вътресъдова коагулация и сепсис.

Тромбоза

Хетерозиготният наследствен дефицит на протеин С или протеин S допринася за тромбоза при младите хора. По-чести са тромбоза на главните и периферните вени, тромбоемболия на белодробната артерия, ранен инфаркт на миокарда, исхемични инсулти. При жени с дефицит на протеин С или S, приемащи хормонални контрацептиви, рискът от тромбоза (по-често цереброваскуларна тромбоза) се увеличава с 10-25 пъти.

Тъй като протеините С и S са зависими от витамин К протеази, произвеждани в черния дроб, лечението на тромбоза с индиректни антикоагуланти като синкумар или пелентан при пациенти с наследствен дефицит на протеин С или S може да доведе до влошаване на тромботичния процес. В допълнение, при редица пациенти по време на лечението с индиректни антикоагуланти (варфарин) може да се развие периферна некроза на кожата („некроза на варфарин“). Появата им почти винаги означава наличие на хетерозиготен дефицит на протеин С, което води до намаляване на фибринолитичната активност на кръвта, локална исхемия и некроза на кожата.

V фактор Лайден

Друга патология, пряко свързана с функционирането на системата протеин С, се нарича наследствена резистентност към активиран протеин С или V фактор Лайден. Всъщност фактор V Leiden е мутант фактор V с точково заместване на аргинин на 506-та позиция на фактор V за глутамин. Фактор V Leiden има повишена резистентност към директното действие на активиран протеин C. Ако наследствен дефицит на протеин C при пациенти предимно с венозна тромбоза се среща в 4-7% от случаите, то V фактор Leiden, според различни автори, - в 10-25%.

Тъканни инхибитори на тромбопластин

Съдовият ендотел може също да инхибира образуването на тромби, когато коагулацията на кръвта се активира от външен механизъм. Ендотелните клетки активно произвеждат инхибитор на тъканния тромбопластин, който инактивира комплекса на тъканния фактор - фактор VIIa (TF-VIIa), което води до блокада на външния механизъм на коагулация на кръвта, който се активира, когато тъканният тромбопластин навлезе в кръвта, като по този начин поддържа кръвния поток в кръвоносната система.

Глюкозаминогликани (хепарин, антитромбин III, хепарин кофактор II)

Друг механизъм за поддържане на течното състояние на кръвта е свързан с производството на различни глюкозаминогликани от ендотела, сред които са известни хепаран и дерматан сулфат. Тези глюкозаминогликани са подобни по структура и функция на хепарините. Произведен и освободен в кръвния поток, хепаринът се свързва с циркулиращите в кръвта молекули на антитромбин III (AT III), активирайки ги. От своя страна активираният AT III улавя и инактивира фактор Ха, тромбин и редица други фактори на системата за кръвосъсирване. В допълнение към механизма на инактивиране на коагулацията, осъществяван чрез AT III, хепарините активират така наречения хепаринов кофактор II (CG II). Активираният CG II, подобно на AT III, инхибира функциите на фактор Ха и тромбин.

В допълнение към влиянието върху активността на физиологичните антикоагуланти-антипротеази (AT III и CG II), хепарините са в състояние да модифицират функциите на такива адхезивни плазмени молекули като фактор на von Willebrand и фибронектин. Хепаринът намалява функционалните свойства на фактора на фон Вилебранд, като спомага за намаляване на тромботичния потенциал на кръвта. В резултат на активирането на хепарин, фибронектинът се свързва с различни обекти - обекти на фагоцитоза - клетъчни мембрани, тъканен детрит, имунни комплекси, фрагменти от колагенови структури, стафилококи и стрептококи. Поради стимулираните от хепарин опсонични взаимодействия на фибронектин се активира инактивиране на целите на фагоцитозата в органите на системата на макрофагите. Почистването на циркулационното легло от целевите обекти на фагоцитозата допринася за запазването на течно състояние и притока на кръв.

В допълнение, хепарините са в състояние да стимулират производството и освобождаването в циркулационното легло на тъканния инхибитор на тромбопластин, което значително намалява вероятността от тромбоза при външно активиране на системата за кръвосъсирване..

Процес на съсирване на кръвта - образуване на тромби

Заедно с горното съществуват механизми, които също са свързани със състоянието на съдовата стена, но не допринасят за поддържане на течното състояние на кръвта, но са отговорни за нейната коагулация.

Процесът на съсирване на кръвта започва с увреждане на целостта на съдовата стена. В същото време се разграничават вътрешни и външни механизми на процеса на образуване на тромби..

При вътрешен механизъм увреждането само на ендотелния слой на съдовата стена води до факта, че кръвният поток контактува със структурите на субендотела - с базалната мембрана, в която колагенът и ламининът са основните тромбогенни фактори. Факторът на фон Вилебранд и фибронектинът в кръвта взаимодействат с тях; образува се тромбоцитен тромб и след това фибринов съсирек.

Трябва да се отбележи, че кръвните съсиреци, които се образуват при условия на бърз кръвен поток (в артериалната система), могат да съществуват практически само с участието на фактор на фон Вилебранд. Напротив, както факторът на фон Вилебранд, така и фибриногенът, фибронектинът, тромбоспондинът участват в образуването на кръвни съсиреци при относително ниски скорости на притока на кръв (в микроваскулатурата, венозната система)..

Друг механизъм на образуване на тромби се осъществява с прякото участие на фактора на фон Вилебранд, който, когато целостта на съдовете е нарушена, значително се увеличава в количествено отношение поради приема на ендотел от телата на Weibol-Pallas.

Системи за съсирване и фактори

Тромбопластин

Най-важната роля във външния механизъм на образуване на тромби се играе от тъканния тромбопластин, който навлиза в кръвния поток от интерстициалното пространство след разкъсване на целостта на съдовата стена. Той индуцира образуването на тромби чрез активиране на системата за кръвосъсирване с участието на фактор VII. Тъй като тъканният тромбопластин съдържа фосфолипидна част, тромбоцитите са малко включени в този механизъм на образуване на тромби. Появата на тъканния тромбопластин в кръвния поток и участието му в патологичното образуване на тромби определят развитието на остра дисеминирана вътресъдова коагулация (DIC)..

Цитокини

Следващият механизъм на образуване на тромби се реализира с участието на цитокини - интерлевкин-1 и интерлевкин-6. Факторът на туморната некроза, образуван в резултат на тяхното взаимодействие, стимулира производството и освобождаването на тъканния тромбопластин от ендотела и моноцитите, чието значение вече беше споменато. Това обяснява развитието на местни кръвни съсиреци при различни заболявания, протичащи с изразени възпалителни реакции..

Тромбоцити

Специализираните кръвни клетки, участващи в процеса на съсирване на кръвта, са тромбоцитите - неядрени кръвни клетки, които са фрагменти от цитоплазмата на мегакариоцитите. Производството на тромбоцити е свързано със специфичен цитокин - тромбопоетин, който регулира тромбоцитопоезата.

Броят на тромбоцитите в кръвта е 160-385 × 10 9 / l. Те са ясно видими в светлинен микроскоп, поради което при диференциална диагноза на тромбоза или кървене е необходима микроскопия на периферни кръвни цитонамазки. Обикновено размерът на тромбоцитите не надвишава 2-3,5 микрона (около ⅓-диаметъра на еритроцит). При светлинна микроскопия непроменените тромбоцити изглеждат като заоблени клетки с гладки ръбове и червено-виолетови гранули (α-гранули). Продължителността на живота на тромбоцитите е средно 8-9 дни. Те обикновено са дискоидни, но когато се активират, те приемат формата на сфера с голям брой цитоплазмени издатини.

Има 3 вида специфични гранули в тромбоцитите:

  • лизозоми, съдържащи голямо количество кисели хидролази и други ензими;
  • α-гранули, съдържащи много различни протеини (фибриноген, фактор на фон Вилебранд, фибронектин, тромбоспондин и др.) и оцветени според Романовски-Гиемза във виолетово-червен цвят;
  • δ-гранули - плътни гранули, съдържащи голямо количество серотонин, K + йони, Ca 2+, Mg 2+ и др..

Α-гранулите съдържат строго специфични протеини на тромбоцитите, като фактор 4-та плочка и β-тромбоглобулин, които са маркери за активиране на тромбоцитите; тяхното определяне в кръвната плазма може да помогне при диагностицирането на настоящата тромбоза.

В допълнение, в структурата на тромбоцитите има система от плътни тубули, която е депо за Ca 2+ йони, както и голям брой митохондрии. Когато тромбоцитите се активират, възникват редица биохимични реакции, които с участието на циклооксигеназа и тромбоксан синтетаза водят до образуването на тромбоксан А2 (TXA2) от арахидонова киселина - мощен фактор, отговорен за необратимата агрегация на тромбоцитите.

Тромбоцитът е покрит с 3-слойна мембрана, на външната му повърхност има различни рецептори, много от които са гликопротеини и взаимодействат с различни протеини и съединения.

Тромбоцитна хемостаза

Рецепторът за гликопротеин Ia се свързва с колаген, рецепторът за гликопротеин Ib взаимодейства с фактор на фон Вилебранд, гликопротеините IIb-IIIa - с молекули на фибриноген, въпреки че може да се свърже както с фактора на фон Вилебранд, така и с фибронектин.

Когато тромбоцитите се активират от агонисти - ADP, колаген, тромбин, адреналин и др. - върху външната им мембрана се появява трети фактор на плочата (мембранен фосфолипид), активиращ скоростта на коагулация на кръвта, увеличавайки го с 500-700 хиляди пъти.

Коагулационни фактори на плазмата

Кръвната плазма съдържа няколко специфични системи, участващи в каскадата на кръвосъсирването. Това са системите:

  • адхезивни молекули,
  • фактори на съсирването,
  • фактори на фибринолиза,
  • фактори на физиологичните първични и вторични антикоагуланти-антипротеази,
  • фактори на физиологични първични лечители.

Плазмена адхезивна молекулна система

Системата от адхезивни плазмени молекули е комплекс от гликопротеини, отговорен за междуклетъчните, клетъчно-субстратните и клетъчно-протеиновите взаимодействия. Включва:

  1. фактор на фон Вилебранд,
  2. фибриноген,
  3. фибронектин,
  4. тромбоспондин,
  5. витронектин.
Фактор на фон Вилебранд

Факторът на фон Вилебранд е гликопротеин с високо молекулно тегло с молекулно тегло 10 3 kDa или повече. Факторът на фон Вилебранд има много функции, но основните са две:

  • взаимодействие с фактор VIII, поради което антихемофилният глобулин е защитен от протеолиза, което увеличава продължителността му на живот;
  • осигуряване на процесите на адхезия и агрегация на тромбоцитите в циркулаторното легло, особено при висока скорост на притока на кръв в съдовете на артериалната система.

Намаляването на нивото на фактор на фон Вилебранд под 50%, наблюдавано при заболяване или синдром на фон Вилебранд, води до тежко петехиално кървене, обикновено от микроциркулаторен тип, проявяващо се с натъртване при леки наранявания. Въпреки това, при тежка форма на болест на фон Вилебранд може да се появи хематомен тип кървене, подобно на хемофилия (кръвоизлив в ставната кухина - хемартроза).

Напротив, значително увеличаване на концентрацията на фактор на фон Вилебранд (над 150%) може да доведе до тромбофилно състояние, което често се проявява клинично от различни видове тромбоза на периферните вени, инфаркт на миокарда, тромбоза на белодробната артериална система или мозъчните съдове..

Фибриноген - фактор I

Фибриногенът, или фактор I, участва в много взаимодействия между клетките и клетките. Основните му функции са участие в образуването на фибринов тромб (усилване на тромба) и изпълнение на процеса на агрегация на тромбоцитите (прикрепване на някои тромбоцити към други) поради специфични тромбоцитни рецептори на гликопротеини IIb-IIIa.

Плазмен фибронектин

Плазменият фибронектин е адхезивен гликопротеин, който взаимодейства с различни фактори на кръвосъсирването.Също една от функциите на плазмения фибронектин е възстановяването на дефекти в кръвоносните съдове и тъканите. Доказано е, че прилагането на фибронектин върху области на тъканни дефекти (трофични язви на роговицата на окото, ерозия и язви на кожата) насърчава стимулирането на репаративните процеси и по-бързото зарастване.

Нормалната концентрация на плазмен фибронектин в кръвта е около 300 μg / ml. При тежки наранявания, масивна загуба на кръв, изгаряния, продължителни коремни операции, сепсис, остра дисеминирана вътресъдова коагулация в резултат на консумация, нивото на фибронектин намалява, което намалява фагоцитната активност на системата на макрофагите. Това може да обясни високата честота на инфекциозни усложнения при лица, които са претърпели масивна кръвозагуба, и препоръчителността на предписване на трансфузия на криопреципитат или прясно замразена плазма, съдържаща голямо количество фибронектин на пациенти..

Тромбоспондин

Основните функции на тромбоспондина са да осигури пълна агрегация на тромбоцитите и свързването им с моноцити.

Витронектин

Витронектинът или протеинът, който се свързва със стъклото, участва в няколко процеса. По-специално, той свързва AT III-тромбиновия комплекс и допълнително го отстранява от циркулацията чрез системата на макрофагите. В допълнение, витронектинът блокира клетъчно-литичната активност на крайната каскада от фактори на комплементната система (комплекс Спет-ОТдевет), като по този начин предотвратява прилагането на цитолитичния ефект от активирането на комплементната система.

Фактори на съсирване

Системата на коагулационните фактори на плазмата представлява сложен многофакторен комплекс, чието активиране води до образуването на устойчив фибринов съсирек. Той играе основна роля за спиране на кървенето при всички видове увреждания на целостта на съдовата стена.

Система за фибринолиза

Системата за фибринолиза е най-важната система, която предотвратява неконтролирано съсирване на кръвта. Активирането на системата за фибринолиза се осъществява чрез вътрешен или външен механизъм.

Механизъм за вътрешно активиране

Вътрешният механизъм на активиране на фибринолизата започва с активирането на плазмен фактор XII (фактор на Хагеман) с участието на кининоген с висока молекулна маса и каликреин-кининова система. В резултат плазминогенът се превръща в плазмин, който разцепва фибриновите молекули на малки фрагменти (X, Y, D, E), които се опсонизират от плазмения фибронектм..

Механизъм за външно активиране

Външният път на активиране на фибринолитичната система може да бъде осъществен чрез стрептокиназа, урокиназа или тъканен плазминогенен активатор. Външният път на активиране на фибринолизата често се използва в клиничната практика за лизис на остра тромбоза с различна локализация (с белодробна емболия, остър миокарден инфаркт и др.).

Система от първични и вторични антикоагуланти-антипротеази

Системата от физиологични първични и вторични антикоагуланти-антипротеази съществува в човешкото тяло за инактивиране на различни протеази, фактори на коагулация на плазмата и много компоненти на фибринолитичната система.

Основните антикоагуланти включват система, която включва хепарин, AT III и CG II. Тази система инхибира предимно тромбин, фактор Ха и редица други фактори на кръвосъсирващата система..

Системата протеин С, както вече беше отбелязано, инхибира факторите на коагулация на плазмата Va и VIIIa, което в крайна сметка инхибира коагулацията на кръвта по вътрешен механизъм.

Тъканната инхибиторна система на тромбопластин и хепарин инхибират външния път на активиране на кръвосъсирването, а именно TF-VII факторния комплекс. Хепаринът в тази система играе ролята на активатор на производството и освобождаване в кръвта на инхибитор на тъканния тромбопластин от ендотела на съдовата стена.

PAI-1 (инхибитор на тъканния плазминогенен активатор) е основната антипротеаза, която инактивира активността на тъканния плазминогенен активатор.

Физиологичните вторични антикоагуланти-антипротеази включват компоненти, концентрацията на които се увеличава по време на коагулацията на кръвта. Един от основните вторични антикоагуланти е фибрин (антитромбин I). Той активно се адсорбира на повърхността си и инактивира молекулите на свободния тромбин, циркулиращи в кръвния поток. Производните на фактори Va и VIIIa също могат да инактивират тромбина. В допълнение, в кръвта тромбинът инактивира циркулиращите молекули на разтворим гликокалицин, които са остатъци от тромбоцитния рецептор за гликопротеин Ib. В състава на гликокалицин има определена последователност - "капан" за тромбин. Участието на разтворим гликокалицин в инактивирането на циркулиращите тромбинови молекули позволява самоограничаване на образуването на тромби.

Система за първичен ремонт-лечители

В кръвната плазма има определени фактори, които допринасят за заздравяването и възстановяването на съдови и тъканни дефекти - така наречената физиологична система на първичните възстановителни лечители. Тази система включва:

  • плазмен фибронектин,
  • фибриноген и неговото производно фибрин,
  • трансглутаминаза или фактор XIII на кръвосъсирващата система,
  • тромбин,
  • тромбоцитен растежен фактор - тромбопоетин.

Ролята и значението на всеки от тези фактори поотделно вече е обсъдено..

Механизмът на кръвосъсирването

Разпределете вътрешния и външния механизъм на кръвосъсирването.

Вътрешен път на съсирване на кръвта

Вътрешният механизъм на кръвосъсирването включва фактори, които са в кръвта при нормални условия.

По вътрешния път процесът на кръвосъсирване започва с контактно или протеазно активиране на фактор XII (или фактор на Хагеман) с участието на кининоген с висока молекулна маса и каликреин-кинин система.

Фактор XII се превръща във фактор XIIa (активиран), който активира фактор XI (предшественик на плазмения тромбопластин), превръщайки го във фактор XIa.

Последният активира фактор IX (антихемофилен фактор B или коледен фактор), превръщайки го с участието на фактор VIIIa (антихемофилен фактор A) във фактор IXa. Активирането на фактор IX включва йони Ca 2+ и третия тромбоцитен фактор.

Комплексът от фактори IXa и VIIIa с йони Ca 2+ и 3-ти тромбоцитен фактор активира фактор X (фактор на Стюарт), превръщайки го във фактор Xa. Фактор Va (проацелерин) също участва в активирането на фактор X.

Комплексът от фактори Xa, Va, Ca йони (IV фактор) и 3-ти тромбоцитен фактор се нарича протромбиназа; той активира протромбин (или фактор II), превръщайки го в тромбин.

Последният разгражда молекулите на фибриногена, превръщайки го във фибрин.

Фибринът от разтворима форма под въздействието на фактор XIIIa (фибрин-стабилизиращ фактор) се превръща в неразтворим фибрин, който директно подсилва (укрепва) тромбоцитния тромб.

Външен път на кръвосъсирване

Външният механизъм на кръвосъсирването се осъществява, когато тъканният тромбопластин (или III, тъканен фактор) навлезе в циркулационното легло от тъканите.

Тъканният тромбопластин се свързва с фактор VII (проконвертин), превръщайки го във фактор VIIa.

Последният активира X фактора, превръщайки го във фактор Xa.

По-нататъшните трансформации на коагулационната каскада са същите, както когато коагулационните фактори на плазмата се активират от вътрешен механизъм.

Механизмът на кръвосъсирването накратко

По принцип механизмът на кръвосъсирването може да бъде представен накратко като поредица от последователни етапи:

  1. в резултат на нарушаване на нормалния кръвен поток и увреждане на целостта на съдовата стена се развива ендотелен дефект;
  2. фактор на фон Вилебранд и плазменият фибронектин се прилепват към откритата базална мембрана на ендотела (към колаген, ламинин);
  3. циркулиращите тромбоцити също се придържат към колагена и ламинина на базалната мембрана и след това към фактора на фон Вилебранд и фибронектина;
  4. адхезията на тромбоцитите и тяхното агрегиране водят до появата на третия фактор на плочките върху външната им повърхностна мембрана;
  5. с прякото участие на третия фактор на платката се активират плазмени коагулационни фактори, което води до образуването на фибрин в тромбоцитния тромб - тромбът започва да се усилва;
  6. системата за фибринолиза се активира както от вътрешни (чрез фактор XII, кининоген с висока молекулна маса и каликреин-кинин система), така и от външни (под въздействието на TAP) механизми, което спира по-нататъшното образуване на тромби; в същото време се случва не само лизисът на кръвни съсиреци, но и образуването на голямо количество продукти за разграждане на фибрин (FDP), които от своя страна блокират патологичното образуване на тромби, имащи фибринолитична активност;
  7. възстановяването и заздравяването на съдовия дефект започва под въздействието на физиологични фактори на репаративно-лечебната система (плазмен фибронектин, трансглутаминаза, тромбопоетин и др.).

При остра масивна кръвозагуба, усложнена от шок, балансът в системата на хемостазата, а именно между механизмите на образуване на тромби и фибринолиза, бързо се нарушава, тъй като консумацията значително надвишава производството. Развиващото се изчерпване на кръвосъсирващите механизми е една от връзките в развитието на остра дисеминирана вътресъдова коагулация.

Външен път на кръвосъсирване

Съвременните идеи за системата за регулиране на агрегатното състояние на кръвта ни позволяват да идентифицираме основните механизми на нейната дейност:

  • Механизмите на хемостазата (има няколко такива) осигуряват спиране на кървенето.
  • Механизмите против съсирване поддържат кръвната течност.
  • Механизмите за фибринолиза осигуряват разтваряне на тромб (кръвен съсирек) и възстановяване на лумена на съда (реканализация).

В нормално състояние антикоагулантните механизми леко преобладават, но ако е необходимо, за да се предотврати загубата на кръв, физиологичният баланс бързо се измества към прокоагулантите. Ако това не се случи, се развива повишено кървене (хеморагична диатеза), преобладаването на прокоагулантната активност на кръвта е изпълнено с развитие на тромбоза и емболия. Известният немски патолог Рудолф Вирхов идентифицира три групи причини, водещи до развитие на тромбоза (класическа триада на Вирхов):

  • Увреждане на съдовата стена.
  • Промяна в състава на кръвта.
  • Бавен кръвен поток (застой).

В структурата на артериалната тромбоза преобладава първата причина (атеросклероза); забавянето на кръвния поток и преобладаването на прокоагулантните фактори са основните причини за венозна тромбоза.

Има два механизма на хемостаза:

  • Съдови тромбоцити (микроциркулаторни, първични).
  • Коагулация (вторична, кръвосъсирване).

Съдово-тромбоцитният механизъм на хемостазата осигурява спиране на кървенето в най-малките съдове (в съдовете на микроваскулатурата), където има ниско кръвно налягане и малък съдов лумен (до 100 микрона). При тях спирането на кървенето може да възникне поради:

  • Контракция на стените на съдовете.
  • Образуване на тромбоцитни тапи.
  • Комбинации от двете.

Коагулационната хемостаза спира кървенето в по-големи съдове (артерии и вени). При тях кървенето се спира поради коагулация на кръвта (хемокоагулация).

Пълната хемостатична функция е възможна само при условие на тясно взаимодействие на съдовите тромбоцитни и хемокоагулационни механизми на хемостазата. Тромбоцитните фактори участват активно в коагулационната хемостаза, осигуряват последния етап от образуването на пълна хемостатична запушалка - ретракция на кръвния съсирек. В същото време плазмените фактори влияят пряко върху агрегацията на тромбоцитите. При наранявания както на малки, така и на големи съдове се образува тромбоцитна запушалка, последвана от коагулация на кръвта, организиране на фибринов съсирек и след това - възстановяване на лумена на съдовете (реканализация чрез фибринолиза).

Реакцията на увреждане на съдовете зависи от различни процеси на взаимодействие между съдовата стена, циркулиращите тромбоцити, факторите на кръвосъсирването, техните инхибитори и фибринолитичната система. Хемостатичният процес се модифицира чрез положителна и отрицателна обратна връзка, която подпомага стимулирането на съдовата стена и образуването на тромбоцитно-фибринови комплекси, както и разтварянето на фибрина и отпускането на съдовете, което позволява връщане към нормалното.

За да не се нарушава притока на кръв в нормално състояние и, ако е необходимо, настъпва ефективна коагулация на кръвта, е необходимо да се поддържа баланс между факторите на плазмата, тромбоцитите и тъканите, които насърчават и инхибират коагулацията. Ако този баланс се наруши, възниква или кървене (хеморагична диатеза), или повишено образуване на тромби (тромбоза).

    Съдово-тромбоцитна хемостаза

    При здрав човек кървенето от малки съдове, когато те са ранени, спира за 1-3 минути (така нареченото време за кървене). Тази първична хемостаза се дължи почти изцяло на вазоконстрикция и механичното им блокиране от тромбоцитни агрегати - „бял ​​тромб“ (фиг. 1).

    Фигура 1. Съдово-тромбоцитна хемостаза. 1 - увреждане на ендотела; 2 - адхезия на тромбоцитите; 3 - активиране на тромбоцитите, освобождаване на биологично активни вещества от техните гранули и образуване на медиатори - производни на арахидонова киселина; 4 - промяна във формата на тромбоцитите; 5 - необратима агрегация на тромбоцити, последвана от образуване на тромби. VWF - фактор на фон Вилебранд, TGF - растежен фактор на тромбоцитите, TXA 2 - тромбоксан А 2, ADP - аденозин дифосфат, PAF - фактор за активиране на тромбоцитите. Обяснения в текста [1].

    Тромбоцитите (тромбоцити, нормално кръвно съдържание 170-400x10 9 / l) са плоски, неядрени клетки с неправилна кръгла форма с диаметър 1-4 микрона. Плаките кръв се образуват в червения костен мозък чрез отделяне на участъци от цитоплазмата от гигантски клетки - мегакариоцити; от всяка такава клетка могат да възникнат до 1000 тромбоцити. Тромбоцитите циркулират в кръвта за 5-11 дни и след това се унищожават в далака.

    В кръвта тромбоцитите са в инактивирано състояние. Тяхното активиране възниква в резултат на контакт с активиращата повърхност и действието на някои фактори на коагулацията. Активираните тромбоцити отделят редица вещества, необходими за хемостазата.

      Адхезия на тромбоцитите и спазъм на съдовете

    Нормалният ендотел действа като мощна антикоагулантна повърхност, която не активира протеините на кръвосъсирването и не привлича клетъчните компоненти на кръвта към себе си. Но след стимулация или нараняване ендотелът се трансформира в мощна прокоагулантна повърхност. Когато ендотелът е повреден (фиг. 1, т. 1; фиг. 2), тромбоцитите се прилепват (адхезия) към субендотелните колагенови влакна (фиг. 1, т. 2; фиг. 3, 4). Този процес се медиира от олигмерен гликопротеин, съдържащ се в субендотела и тромбоцитите - фактор на фон Вилебранд (VWF). Факторът на фон Вилебранд се намира и в плазмата, където коагулационният фактор VIII е свързан с него (следователно факторът на фон Вилебранд преди е бил наричан антиген, свързан с фактор VIII). Факторът на фон Вилебранд образува мостове между субендотелните структури и специфичните рецептори (гликопротеин Ib) в тромбоцитната мембрана (фиг. 5). При пациенти с наследствен дефицит на гликопротеин Ib процесът на адхезия на тромбоцитите е нарушен (болест на Bernard-Soulier). При дефицит на фактор на фон Вилебранд (болест на фон Вилебранд) адхезията също страда.

    Фигура 2. Увреждане на съдовата стена [6].

    Фигура 3. Активиране на тромбоцитите под въздействието на колаген (К) на открити субендотелни тъканни структури и фактор на фон Вилебранд (VWF) [6].

    Фигура 4. Адхезия (адхезия) на тромбоцитите към субендотела на увредения съд [6].

    Фигура 5. Образуване на "мостове" между колагенови влакна и тромбоцитни Ib рецептори [6].

    В процеса на адхезия тромбоцитите се активират. Формата им се променя (фиг. 1, стр. 4) - те се превръщат в заоблени клетки с гръбначноподобни процеси, с помощта на които се свързват с други тромбоцити - започва тяхното агрегиране. Колагенът на субендотелия и локално образуваният тромбин (виж раздела за коагулационната хемостаза) карат прилепналите тромбоцити да отделят съдържанието на гранулите (фиг. 1 стр. 3; фиг. 6): фактор фон Вилебранд засилва адхезията, вазоконстрикторни вещества (серотонин, катехоламини, растежен фактор на тромбоцитите - TGF) намалява лумена на кръвоносните съдове, който е блокиран от маса тромбоцити, прилепнали към колагеновите влакна. Притокът на кръв се забавя.

    Фигура 6. Последици от реакцията на освобождаване на биологично активни вещества от увредената тъкан и тромбоцитите. ADP - аденозин дифосфат, CA - катехоламини, C - серотонин [6].

    Агрегация на тромбоцитите

    Колагенът и тромбинът също стимулират фосфолипазите на тромбоцитната мембрана, освобождавайки арахидонова киселина от фосфолипидния й слой. Арахидоновата киселина се превръща в простагландини H чрез тромбоцитна циклооксигеназа (COX-1) 2 и G 2 (PGH 2 и PGG 2 ), от които тромбоксани А 2 (TxA 2 ) и Б 2 (TxB 2 ) (фиг. 1, фиг. 8). Специфицирани простагландини, TxA 2 заедно с аденозин дифосфата (ADP) и фактора за активиране на тромбоцитите (PAF), секретиран от тромбоцитните гранули (фиг. 1, т. 3), инициират необратима агрегация на циркулиращите тромбоцити (от която от своя страна също се отделят биологично активни вещества) и затваряне на мястото на лезията на тромбоцитите. тапа "(фиг. 1. стр. 5; фиг. 7). Тромбоксан А 2, освен това засилва вазоконстрикцията. Когато тромбоцитите се разпадат, фосфолипопротеините на техните мембрани се освобождават в околната среда - тромбоцитен фактор 3, който участва в коагулационната хемостаза (служи като матрица, на повърхността на която се образуват теназни и протромбиназни комплекси).

    Фибриногенът е необходим и за необратима агрегация на тромбоцитите. Това вещество не само служи като предшественик на фибрин, който образува мрежа, в която тромбоцитите се заплитат по време на образуването на съсиреци (коагулационна хемостаза), но също така влиза в специфична реакция с рецептори на активирани тромбоцити (гликопротеини IIb и IIIa). Тези гликопротеини също медиират взаимодействието на тромбоцитите със субендотелния фибронектин, насърчавайки адхезията. При пациенти с липса на гликопротеини IIb / IIIa се наблюдава повишено кървене, въпреки че броят на тромбоцитите им не е намален (тромбастения на Glanzman-Negeli). Смята се, че гликопротеините фибронектин и тромбоспондин, съдържащи се в алфа гранулите на тромбоцитите, действат като фибриноген.

    В периферията на тромбоцитната запушалка се получава дезагрегация на тромбоцитите поради освобождаването на антитромбоцитни агенти, по-специално простациклин (PGI2), азотен оксид (NO), аденозин дифосфатаза (ADPase) и други ензими, синтезирани от непокътнати съседни ендотелни клетки.

    Фигура 7. Агрегация на тромбоцитите и образуването на тромбоцитен тромб („бял тромб“) [6].

    Такъв първичен тромбоцитен запушалка е достатъчен за започване на хемостаза и незабавно спиране на развиващото се кървене, но сам по себе си той не е в състояние да поддържа целостта на съда дълго време.

    Точната последователност от събития по време на активирането на тромбоцитите все още не е изяснена. Това се дължи по-специално на факта, че на някои етапи има положителна обратна връзка - активираните тромбоцити отделят вещества, които от своя страна предизвикват активиране на тромбоцитите. Примерите включват действието на ADP и веригата за обратна връзка, включваща активирането на тромбоцитния фактор 3 и ефекта на тромбина (фиг. 8). Тези взаимодействия водят до лавинообразно засилване на процеса, т.е. тромбоцитите участват все повече в реакцията.

    Фигура 8. Диаграма на адхезия, активиране и агрегиране на тромбоцитите. Обяснения в текста. ADP - аденозин дифосфат; PGG 2 и PGH 2 - простагландини G 2 и Н 2 [2].

    Клинично значение на нарушенията в съдово-тромбоцитната връзка на хемостазата

    С намаляване на броя на тромбоцитите (тромбоцитопения) или нарушение на тяхната структура (тромбоцитопатия), може да се развие хеморагичен синдром с петехиално-петнист тип кървене. Тромбоцитозата (повишен брой тромбоцити) предразполага към хиперкоагулация и тромбоза. Методите за оценка на състоянието на съдово-тромбоцитната хемостаза включват определяне на резистентността (крехкостта) на капилярите (тест на маншета на Румпел-Лийд-Кончаловски, симптоми на турникет и прищипване), време на кървене, преброяване на броя на тромбоцитите, оценка на ретракцията на кръвен съсирек, определяне на задържането (адхезията) на тромбоцитите, проучване агрегация на тромбоцитите.

    Дефектите на съдовата ендотелна мембрана могат да доведат до агрегация на тромбоцитите дори при липса на външно увреждане. За да се предотврати тромбоза, се предписват лекарства, които потискат тромбоцитната агрегация - антитромбоцитни средства. Ацетилсалициловата киселина (аспирин) селективно и необратимо ацетилира ензима циклооксигеназа (COX), който катализира първата стъпка в биосинтеза на простаноиди от арахидонова киселина. В ниски дози лекарството засяга предимно изоформата на COX-1. В резултат на това тромбоксан А спира да се образува в тромбоцитите, циркулиращи в кръвта. 2, имащи проагрегантно и вазоконстрикторно действие. Метаболитите на тиенопиридиновите производни (клопидогрел, тиклопидин) необратимо модифицират 2PY рецепторите 12 върху тромбоцитната мембрана, в резултат на това се блокира свързването на ADP с неговия рецептор върху тромбоцитната мембрана, което води до инхибиране на тромбоцитната агрегация. Дипиридамолът инхибира ензима фосфодиестераза в тромбоцитите, което води до натрупване на сАМР в тромбоцитите, което има антитромбоцитен ефект. Блокерите на тромбоцитния гликопротеин IIb / IIIa (абциксимаб, тирофибан и ептифибатид) действат на последния етап на агрегиране, блокирайки мястото на взаимодействие на гликопротеините IIb / IIIa на повърхността на тромбоцитите с фибриноген и други адхезивни молекули.

    В момента се провеждат клинични изпитвания на нови антитромбоцитни средства (тикагрелор, прасугрел).

    Като локален хемостатичен агент се използва хемостатична колагенова гъба, която подобрява адхезията и активирането на тромбоцитите, а също така задейства коагулационната хемостаза по вътрешния път.

    Коагулационна хемостаза
      Общи разпоредби

      След образуване на тромбоцитен съсирек, степента на стесняване на повърхностните съдове намалява, което може да доведе до измиване на съсирека и възобновяване на кървенето. Към този момент обаче процесите на коагулация на фибрин вече придобиват достатъчна сила по време на вторична хемостаза, което осигурява плътно запушване на увредените съдове от тромб („червен тромб“), съдържащ не само тромбоцити, но и други кръвни клетки, по-специално еритроцити (фиг. 9).

      Фигура 9. Червен тромб - еритроцити в триизмерна фибринова мрежа. (източник - сайт www.britannica.com).

      Постоянната хемостатична запушалка се образува чрез образуването на тромбин чрез активиране на съсирването на кръвта. Тромбинът играе важна роля в произхода, растежа и локализацията на хемостатичната запушалка. Той причинява необратима агрегация на тромбоцитите (неразривна връзка между коагулацията и съдово-тромбоцитната хемостаза) (фиг. 8) и отлагане на фибрин върху тромбоцитни агрегати, образувани на мястото на съдово увреждане. Фибрин-тромбоцитният ретикулум е структурна бариера, която предотвратява по-нататъшното изтичане на кръв от съда и инициира процеса на възстановяване на тъканите.

      Системата за кръвосъсирване всъщност представлява няколко взаимосвързани реакции, които протичат с участието на протеолитични ензими. На всеки етап от този биологичен процес проензимът (неактивна форма на ензима, прекурсор, зимоген) се превръща в съответната серинова протеаза. Сериновите протеази хидролизират пептидни връзки в активния център, който се основава на аминокиселината серин. Тринадесет такива протеина (фактори на кръвосъсирването) съставляват системата за коагулация (Таблица 1; те обикновено се обозначават с римски цифри (например FVII - фактор VII), активираната форма се обозначава чрез добавяне на индекс "а" (FVIIa - активиран фактор VIII). От тях седем се активират преди серинови протеази (фактори XII, XI, IX, X, II, VII и прекаликреин), три са кофактори на тези реакции (фактори V, VIII и високомолекулно кининоген IUD), един е кофактор / рецептор (тъкан фактор, фактор III), още един - трансглутаминазата (фактор XIII) и накрая фибриногенът (фактор I) е субстрат за образуването на фибрин, крайният продукт на реакциите на кръвосъсирването (таблица 1).

      За пострибозомно карбоксилиране на крайни остатъци от глутаминова киселина на фактори на съсирването II, VII, IX, X (фактори, зависими от витамин К), както и два инхибитора на съсирването (протеини С (С) и S), се изисква витамин К. При липса на витамин К (или във фонов режим) приемайки индиректни антикоагуланти, например варфарин), черният дроб съдържа само биологично неактивни протеинови предшественици на изброените фактори на коагулацията. Витамин К е съществен кофактор на микрозомалната ензимна система, която активира тези прекурсори, превръщайки множествените им остатъци от N-терминална глутаминова киселина в остатъци от у-карбоксиглутаминова киселина. Появата на последната в белтъчната молекула ще й даде способността да свързва калциевите йони и да взаимодейства с мембранните фосфолипиди, което е необходимо за активирането на тези фактори. Активната форма на витамин К е редуциран хидрохинон, който в присъствието на О 2, CO 2 и микрозомалната карбоксилаза се превръща в 2,3-епоксид с едновременно γ-карбоксилиране на протеини. За да продължат реакциите на у-карбоксилирането и синтеза на биологично активни протеини, витамин К отново трябва да бъде редуциран до хидрохинон. Под действието на витамин К-епоксид редуктаза (която се инхибира от терапевтични дози варфарин), хидрохиноновата форма на витамин К отново се образува от 2,3-епоксид (фиг. 13).

      За много реакции на коагулационната хемостаза са необходими калциеви йони (Ca ++, коагулационен фактор IV, фиг. 10). За да се предотврати преждевременна коагулация на кръвта in vitro, в подготовка за извършване на редица тестове за коагулация, към нея се добавят свързващи калций вещества (натриеви, калиеви или амониеви оксалати, натриев цитрат, хелатиращо съединение етилендиамин тетраацетат (EDTA)).

      Таблица 1. Фактори на кръвосъсирването (а - активна форма) [2,3].

      АзIIIVViiхXIIPrekallikrein (PC), фактор на Fletcher
      ФакторИмеНай-важното място за образованиеT ½ (полуживот)Средна плазмена концентрация, μmol / mlСвойства и функции Причините
      Черен дроб8.8Афибриногенемия, дефицит на фибриноген Протромбин3 дниα 1 -глобулин, тромбинов проензим (протеаза)Автозомно-рецесивно наследяване (хромозома 11); увреждане на черния дроб, дефицит на витамин К, консумация на коагулопатия.
      Тъкани клетки Калций (Ca ++)Изисква се за активиране на повечето фактори на съсирването
      Черен дроб0,03Парахемофилия, хипопроацелеринемия Премахнато от класификацията (активен фактор V)
      Черен дроб (зависим от витамин К синтез)0,03Хипопроконвертинемия Антихемофилен глобулин8-10 часа.Хемофилия А (класическа хемофилия); синдром на фон Вилебранд Коледният фактор24 часаα 1 -глобулин, чувствителен към контакт проензим (протеаза); фактор IXa заедно с фактор 3, фактор VIIIa и Ca ++ активира фактор X dj във вътрешната системаРецесивно наследяване, свързано с Х хромозомата (пол).
      Черен дроб Черен дроб (зависим от витамин К синтез)0.2Дефицит на фактор X Плазмен предшественик trmboplastin (PPT)2-3 дниγ-глобулин, чувствителен към контакт проензим (протеаза); фактор XIa заедно с Ca ++ активира фактор IXАвтозомно-рецесивно наследяване (хромозома 4); консумация коагулопатия.
      Черен дроб0,45Синдром на Хагеман (обикновено не е клинично очевиден) Фибрин-стабилизиращ фактор8 дниb-глобулин, проензим (трансамидаза); фактор XIIIa причинява преплитане на нишки от фибринАвтозомно-рецесивно наследяване (хромозоми 6, 1); консумация коагулопатия.
      0,34Обикновено не се проявява клинично Черен дробα 1 -глобулин; насърчава контактното активиране на фактори XII и XIНаследство (хромозома 3)

      Основите на съвременната ензимна теория за кръвосъсирването са поставени в края на 19 - началото на 20 век от професора от университета в Тарту (Дорпат) Александър-Адолф Шмит (1877) и родом от Санкт Петербург Пол Моравиц (1904), както и в работата на С. Мурашев върху специфичността на действието на фибриновите ензими (1904). Основните етапи на кръвосъсирването, дадени в схемата на Moravitz, все още са верни. Извън тялото кръвта се съсирва за няколко минути. Под действието на "протромбиновия активатор" (тромбокиназа) плазменият протеин протромбин се превръща в тромбин. Последното причинява разцепването на разтворения в плазмата фибриноген, за да образува фибрин, чиито влакна формират основата на тромба. В резултат кръвта се превръща от течност в желатинова маса. С течение на времето се откриват все повече и повече фактори на коагулацията и през 1964 г. две независими групи учени (Davie EW, Ratnoff OD; Macfarlane RG) предлагат класическия вече модел на коагулационна каскада (водопад), представен във всички съвременни учебници и ръководства. Тази теория е подробно описана по-долу. Използването на този вид схема на кръвосъсирване се оказа удобно за правилната интерпретация на набор от лабораторни тестове (като APTT, PT), които се използват при диагностицирането на различни хеморагични диатези на коагулационния генезис (например хемофилия А и В). Моделът на каскада обаче не е без недостатъци, което е довело до развитието на алтернативна теория (Hoffman M, Monroe DM) - клетъчен модел на коагулация на кръвта (вж. Съответния раздел).

      Модел на каскадна коагулация (водопад)

      Механизмите за започване на кръвосъсирването се делят на външни и вътрешни. Това разделяне е изкуствено, тъй като не се среща in vivo, но този подход улеснява интерпретацията на лабораторните тестове in vitro..

      Повечето от съсирващите фактори циркулират в кръвта в неактивна форма. Появата на коагулационен стимулант (спусък) води до началото на каскада от реакции, които завършват с образуването на фибрин (фиг. 10). Спусъкът може да бъде ендогенен (вътре в съда) или екзогенен (идващ от тъкани). Вътрешният път на активиране на кръвосъсирването се определя като коагулация, инициирана от компоненти изцяло в съдовата система. Когато процесът на коагулация започне под действието на фосфолипопротеини, секретирани от клетките на увредени съдове или съединителна тъкан, те говорят за външна система за кръвосъсирване. В резултат на стартиране на реакциите на системата за хемостаза, независимо от източника на активиране, се образува фактор Ха, който осигурява превръщането на протромбина в тромбин, а последният катализира образуването на фибрин от фибриноген. По този начин, както външният, така и вътрешният път са затворени в един - общия път на кръвосъсирването.

        Външен път за активиране на кръвосъсирването

      Външният път се счита за основния начин за активиране на кръвосъсирването in vivo (фиг. 10, т. 1). Компонентите на този път са както следва: тъканният фактор (TF, фактор III, тъканна тромбокиназа, тъканния тромбопластин), неговият инхибитор (инхибитор на пътния фактор на тъканите, IPTP) и плазмен фактор VII. Тъканният фактор е вътрешен мембранен гликопротеин (47 kDa), открит в много клетки; той не навлиза в кръвта, докато не се образуват протеази или не възникне увреждане на клетките in vivo. Тъканният фактор функционира като кофактор / рецептор, който активира фактор VII в присъствието на калциеви йони. Активирането на фактор VII води до отваряне (експозиция) на неговия активен серинов център. Активирането на фактор VII може да възникне и поради незначителното протеолитично действие на други серинови протеази (тромбин, FXIIa, FIXa и FXa), както и поради самоактивиране, но самоактивирането in vivo е незначително. Комплексът TF / FVIIa / Ca 2+ действа върху два субстрата: фактор X (задействане на общия път) и FIX (фактор на вътрешния път).

      Фигура 10. Схема на коагулация на кръвта според модела на каскада на коагулацията. 1 - външен начин за активиране на кръвосъсирването, 2 - вътрешен начин за активиране на кръвосъсирването, 3 - образуване на фибрин (общ начин за съсирване на кръвта). PL - фосфолипиди (главно тромбоцитен фактор 3); ВМС - кининоген с високо молекулно тегло; КК - каликреин; PAC - прекаликреин. Обяснения в текста [1].

      Вътрешен път за активиране на кръвосъсирването

      Компонентите на вътрешния път са фактори XII, XI, IX, XIII, кофактори - кининоген с високо молекулно тегло (HMC) и прекаликреин (PC), както и техните инхибитори.

      Вътрешният път (фиг. 10, т. 2) се задейства, когато ендотелът е повреден, когато в съдовата стена е изложена отрицателно заредена повърхност (например колаген). В контакт с такава повърхност се активира ФXII (образуван от ФXIIa). Фактор XIIa активира FXI и превръща прекаликреин (PC) в каликреин, който активира фактор XII (цикъл с положителна обратна връзка). Механизмът за взаимно активиране на FXII и PC е по-бърз от механизма за самоактивиране на FXII, който осигурява многократно подобряване на системата за активиране. Фактор XI и PK се свързват с активиращата повърхност чрез кининоген с високо молекулно тегло (HMW). Без спирала не се получава активиране на двата проензима. Свързаната спирала може да бъде разцепена от каликреин (К) или свързана с повърхността на FXIIa и да инициира взаимно активиране на PK-FXII системите.

      Фактор XIa активира фактор IX. Фактор IX може да се активира и от комплекса FVIIa / FIII (кръстосване с каскадата на външния път) и това се смята за доминиращ механизъм in vivo. Активираният FIXa изисква калций и кофактор (FVIII), за да се прикрепи към тромбоцитния фосфолипид (тромбоцитен фактор 3 - вижте раздела за съдово-тромбоцитни хемостази) и да преобразува фактор X във фактор Ха (преход от вътрешния към общия път). Фактор VIII действа като мощен ускорител на крайната ензимна реакция.

      Фактор VIII, наричан още антихемофилен фактор, се кодира от голям ген, разположен в края на Х хромозомата. Активира се от тромбин (основният активатор) и фактори IXa и Xa. FVIII циркулира в кръвта, свързвайки се с фактор на фон Вилебранд (VWF), голям гликопротеин, произведен от ендотелни клетки и мегакариоцити (вж. Също раздела за хемостазата на съдовите тромбоцити). VWF служи като интраваскуларен носещ протеин за FVIII. Свързването на VWF с FVIII стабилизира молекулата FVIII, увеличава нейния полуживот вътре в съда и улеснява транспортирането му до мястото на нараняване. За да може обаче активираният фактор VIII да прояви кофакторната си активност, той трябва да бъде отделен от VWF. Действието на тромбина върху FVIII / VWF комплекса води до отделяне на ФVIII от протеина носител и разцепване в тежки и леки вериги на ФVIII, които са важни за коагулантната активност на ФVIII..

      Общ път на кръвосъсирване (образуване на тромбин и фибрин)

      Външният и вътрешният път на кръвосъсирването се затварят при активирането на FC, с образуването на FCa започва общия път (фиг. 10, т. 3). Фактор Ха активира FV. Комплексът от фактори Xa, Va, IV (Ca 2+) върху фосфолипидна матрица (главно тромбоцитен фактор 3 - виж съдово-тромбоцитна хемостаза) е протромбиназа, която активира протромбина (превръщане на FII в FIIa).

      Тромбинът (FIIa) е пептидаза, която е особено ефективна при разцепване на аргинилови връзки. Под действието на тромбина настъпва частична протеолиза на молекулата на фибриногена. Функцията на тромбина обаче не се ограничава до ефекта му върху фибрин и фибриноген. Той стимулира агрегацията на тромбоцитите, активира фактори V, VII, XI и XIII (положителна обратна връзка), а също така унищожава фактори V, VIII и XI (отрицателна обратна връзка), активира фибринолитичната система, стимулира ендотелните клетки и левкоцитите. Той също така предизвиква миграция на левкоцити и регулира съдовия тонус. И накрая, като стимулира растежа на клетките, той насърчава възстановяването на тъканите.

      Тромбинът причинява хидролизата на фибриноген до фибрин. Фибриногенът (фактор I) е сложен гликопротеин, състоящ се от три двойки неидентични полипептидни вериги. Тромбинът основно разцепва аргинин-глициновите връзки на фибриногена, за да образува два пептида (фибринопептид А и фибринопептид В) и фибринови мономери. Тези мономери образуват полимер, свързващ се отстрани (фибрин I) и задържани заедно чрез водородни връзки (разтворими фибрин-мономерни комплекси - RFMK). Последващата хидролиза на тези комплекси под действието на тромбин води до освобождаването на фибринопептид В. Освен това тромбинът активира FXIII, който в присъствието на калциеви йони свързва страничните вериги на полимерите (лизин с остатъци от глутамин) чрез копелентни връзки на изопептид. Между мономерите възникват множество кръстосани връзки, създаващи мрежа от взаимодействащи фибринови влакна (фибрин II), които са много здрави и способни да задържат тромбоцитната маса на мястото на нараняване.

      На този етап обаче триизмерната мрежа от фибринови влакна, която съхранява голям брой кръвни клетки и тромбоцити, все още е относително свободна. Приема окончателната си форма след прибиране: след няколко часа фибриновите влакна се компресират и от тях сякаш се изстисква течност, серум. плазма, лишена от фибриноген. На мястото на съсирека остава плътен червен кръвен съсирек, състоящ се от мрежа от фибринови влакна с уловени от него кръвни клетки. Тромбоцитите участват в този процес. Те съдържат тромбостенин, протеин, подобен на актомиозин, който е в състояние да се свива поради енергията на АТФ. Поради ретракцията съсирекът става по-плътен и стяга краищата на раната, което улеснява нейното затваряне с клетки на съединителната тъкан.

    Регулиране на системата за кръвосъсирване

    Активирането на кръвосъсирването in vivo се модулира от редица регулаторни механизми, които ограничават реакциите до мястото на нараняване и предотвратяват масивна вътресъдова тромбоза. Регулаторните фактори включват: кръвен поток и хемодилуция, клирънс от черния дроб и ретикулоендотелната система (RES), протеолитично действие на тромбина (механизъм за отрицателна обратна връзка), инхибитори на серин протеаза.

    С бърз кръвен поток активните серинови протеази се разреждат и транспортират до черния дроб за оползотворяване. Освен това периферните тромбоцити се разпръскват и отделят от тромбоцитните агрегати, което ограничава размера на нарастващата хемостатична запушалка..

    Разтворимите активни серинови протеази се инактивират и отстраняват от кръвообращението чрез хепатоцити и ретикулоендотелни клетки на черния дроб (клетки на Купфер) и други органи.

    Тромбинът като фактор, ограничаващ коагулацията, унищожава фактори XI, V, VIII и също така инициира активирането на фибринолитичната система чрез протеин С, което води до разтваряне на фибрина, включително чрез стимулиране на левкоцитите (клетъчна фибринолиза - виж раздела "фибринолиза").

      Серинови протеазни инхибитори

    Процесът на съсирване на кръвта се контролира стриктно от протеини (инхибитори), присъстващи в плазмата, които ограничават тежестта на протеолитичните реакции и осигуряват защита срещу образуването на тромби (фиг. 11). Основните инхибитори на факторите на кръвосъсирването са антитромбин III (AT III, хепаринов кофактор I), хепаринов кофактор II (HA II), протеин si (PC) и протеини es (PS), инхибитор на пътя на тъканния фактор (IPTP), протеаза нексин-1 (PN-1), С1-инхибитор, α 1 -антитрипсин (α 1 -AT) и α 2 -макроглобулин (α 2 -М). Повечето от тези инхибитори, с изключение на IPTP и α 2 -M, принадлежат към серпини (SERIN протеазни инхибитори).

    Антитромбин III (AT III) е серпин и основен инхибитор на тромбин, FXa и FIXa; той също инактивира FXIa и FXIIa (фиг. 11). Антитромбин III неутрализира тромбин и други серинови протеази чрез ковалентно свързване. Скоростта на неутрализиране на сериновите протеази от антитромбин III при липса на хепарин (антикоагулант) е ниска и значително се увеличава в негово присъствие (1000-100000 пъти). Хепаринът е смес от полисулфатирани естери на гликозаминогликани; синтезира се от мастоцити и гранулоцити; особено богат е в черния дроб, белите дробове, сърцето и мускулите, както и в мастоцитите и базофилите. За терапевтични цели се прилага синтетичен хепарин (нефракциониран хепарин, нискомолекулни хепарини). Хепаринът образува комплекс с AT III, наречен антитромбин II (AT II), като по този начин увеличава ефективността на AT III и потиска образуването и действието на тромбина. В допълнение, хепаринът служи като активатор на фибринолиза и следователно улеснява разтварянето на кръвни съсиреци. Стойността на AT III като основен модулатор на хемостазата се потвърждава от наличието на тенденция към тромбоза при лица с вроден или придобит дефицит на AT III.

    Протеини B (PC) са витамин К-зависим протеин, синтезиран от хепатоцити. Той циркулира в кръвта в неактивна форма. Активира се от малко количество тромбин. Тази реакция се ускорява значително от тромбомодулин (TM), повърхностен протеин на ендотелните клетки, който се свързва с тромбин. Тромбинът в комбинация с тромбомодулин се превръща в антикоагулантен протеин, способен да активира сериновата протеаза - PC (цикъл с отрицателна обратна връзка). Активиран PC в присъствието на неговия кофактор протеин S (PS) разцепва и инактивира FVa и FVIIIa (Фиг. 11). PC и PS са важни модулатори на активирането на кръвосъсирването и вроденият им дефицит е свързан с тенденция към тежки тромботични нарушения. Клиничното значение на PC доказва повишена тромбоза (тромбофилия) при лица с вродена патология на FV (мутация на Лайден - заместване на гуанин 1691 с аденин, което води до заместване на аргинин с глутамин в позиция 506 от аминокиселинната последователност на протеина). Тази патология на FV елиминира мястото за разцепване от активиран протеин С, който пречи на инактивирането на фактор V и насърчава тромбозата..

    Активираният компютър чрез механизъм за обратна връзка потиска производството на инхибитор на плазминогенен активатор-1 (PAI-1) от ендотелните клетки, оставяйки неконтролиран тъканен плазминогенен активатор (TAP - виж фибринолиза) Това косвено стимулира фибринолитичната система и засилва антикоагулантната активност на активирания компютър.

    α 1 -антитрипсин (α 1 -AT) неутрализира FXIa и активирания компютър.

    С1-инхибиторът (C1-I) също е серпин и основният инхибитор на сериновите ензими на контактната система. Той неутрализира 95% от FXIIa и повече от 50% от целия каликреин, образуван в кръвта. При дефицит на С1-I възниква ангионевротичен оток. FXIa се инактивира главно от α1-антитрипсин и AT III.

    Хепариновият кофактор II (НА II) е серпин, който инхибира само тромбин в присъствието на хепарин или дерматан сулфат. HA II се намира главно в екстраваскуларното пространство, където е локализиран дерматан сулфатът и именно тук той може да играе решаваща роля в инхибирането на тромбина. Тромбинът е в състояние да стимулира пролиферацията на фибробласти и други клетки, хемотаксис на моноцити, да улесни адхезията на неутрофилите към ендотелните клетки и да ограничи увреждането на нервните клетки. Способността на HA II да блокира тази активност на тромбина играе роля в регулирането на зарастването на рани, възпалението или развитието на нервната тъкан..

    Протеаза нексин-1 (PN-1) - серпин, друг вторичен инхибитор на тромбина, който предотвратява свързването му с клетъчната повърхност.

    Инхибиторът на пътния фактор (IPTP) е инхибитор на съсирването на кунин (кунините са хомологични на инхибитора на панкреаса трипсин апротинин). Синтезира се главно от ендотелни клетки и в по-малка степен от мононуклеарни клетки и хепатоцити. IPTP се свързва с ФXa, инактивирайки го и след това комплексът IPTP-ФXa деактивира комплекса TF-ФVIIa (фиг. 11). Нефракциониран хепарин, нискомолекулни хепарини стимулират освобождаването на IPTP и засилват неговата антикоагулантна активност.

    Фигура 11. Действие на инхибиторите на коагулацията. PL - фосфолипиди. Обяснения в текста [1].

    Фибринолиза

    Последният етап в репаративния процес след увреждане на кръвоносния съд настъпва поради активирането на фибринолитичната система (фибринолиза), което води до разтваряне на фибриновата запушалка и началото на възстановяването на съдовата стена.

    Разтварянето на кръвен съсирек е толкова сложен процес, колкото и образуването му. Сега се смята, че дори при липса на съдови увреждания, малко количество фибриноген непрекъснато се превръща във фибрин. Тази трансформация се балансира чрез непрекъсната фибринолиза. Само в случая, когато коагулационната система е допълнително стимулирана в резултат на увреждане на тъканите, производството на фибрин в увредената зона започва да преобладава и се получава локална коагулация.

    Има два основни компонента на фибринолизата: плазмена фибринолитична активност и клетъчна фибринолиза.

      Плазмена фибринолитична система

    Фибринолитичната система на плазмата (фиг. 12) се състои от плазминоген (проензим), плазмин (ензим), плазминогенни активатори и съответни инхибитори. Активирането на фибринолитичната система води до образуването на плазмин, мощен протеолитичен ензим с разнообразни ефекти in vivo.

    Предшественикът на плазмина (фибринолизин), плазминогенът (профибринолизин), е гликопротеин, произведен от черния дроб, еозинофилите и бъбреците. Активирането на плазмина се осигурява от механизми, подобни на външната и вътрешната коагулационни системи. Плазминът е серинова протеаза. Тромболитичният ефект на плазмина се дължи на афинитета му към фибрин. Плазминът отделя разтворимите пептиди от фибрин чрез хидролиза, които инхибират действието на тромбина (фиг. 11) и по този начин предотвратяват допълнителното образуване на фибрин. Плазминът разцепва и други фактори на коагулацията: фибриноген, фактори V, VII, VIII, IX, X, XI и XII, фактор на фон Вилебранд и гликопротеини на тромбоцитите. Поради това той има не само тромболитичен ефект, но и намалява съсирването на кръвта. Той също така активира компонентите на каскадата на комплемента (C1, C3a, C3d, C5).

    Превръщането на плазминогена в плазмин се катализира от плазминогенните активатори и е строго регулирано от различни инхибитори. Последните инактивират както плазминовите, така и плазминогенните активатори.

    Активаторите на плазминоген се образуват или от съдовата стена (вътрешно активиране), или от тъкани (външно активиране). Вътрешният път на активиране включва активирането на протеини на контактната фаза: FXII, XI, PK, IUD и каликреин. Това е важен път за активиране на плазминогена, но основният е през тъканите (външно активиране); възниква в резултат на действието на тъканния плазминогенен активатор (TAP), секретиран от ендотелните клетки. TAP се произвежда и от други клетки: моноцити, мегакариоцити и мезотелиални клетки.

    TAP е серинова протеаза, която циркулира в кръвта, образувайки комплекс с нейния инхибитор и има висок афинитет към фибрин. Зависимостта на TAP от фибрин ограничава образуването на плазмин до зоната на натрупване на фибрин. Веднага щом малко количество TAP и плазминоген се комбинират с фибрин, каталитичният ефект на TAP върху плазминогена се засилва значително. След това полученият плазмин разлага фибрин, излагайки нови лизинови остатъци, към които се свързва друг плазминогенен активатор (едноверижна урокиназа). Плазминът превръща тази урокиназа в друга форма - активна двуверижна, причинявайки по-нататъшна трансформация на плазминоген в плазмин и разтваряне на фибрин.

    Едноверижната урокиназа се намира в големи количества в урината. Подобно на TAP, той принадлежи към серинови протеази. Основната функция на този ензим се проявява в тъканите и е да унищожи извънклетъчния матрикс, което улеснява миграцията на клетките. Урокиназата се произвежда от фибробласти, моноцити / макрофаги и ендотелни клетки. За разлика от TAP, той циркулира във форма, която не е свързана с IAP. Той засилва действието на TAP, когато се дава след (но не преди) TAP.

    Понастоящем както ТАР, така и урокиназата се синтезират чрез рекомбинантни ДНК методи и се използват като лекарства (рекомбинантен тъканен плазминогенен активатор, урокиназа). Други активатори на плазминоген (нефизиологични) са стрептокиназа (произведена от хемолитичен стрептокок), антистрептлаза (комплекс от човешки плазминоген и бактериална стрептокиназа) и стафилокиназа (произведена от Staphylococcus aureus) (фиг. 12). Тези вещества се използват като фармакологични тромболитични средства, използвани за лечение на остра тромбоза (например при остър коронарен синдром, PE).

    Разцепването на пептидни връзки във фибрин и фибриноген чрез плазмин води до образуването на различни производни с по-ниско молекулно тегло, а именно продуктите от разграждането на фибрин (фибриноген) - PDP. Най-голямото производно се нарича X (x) фрагмент, който все още запазва аргинин-глициновите връзки за по-нататъшно действие от тромбина. Фрагмент Y (антитромбин) е по-малък от X, той забавя полимеризацията на фибрин, действайки като конкурентен инхибитор на тромбина (фиг. 11). Другите два по-малки фрагмента, D и E, инхибират агрегацията на тромбоцитите.

    Плазминът в кръвния поток (в течната фаза) бързо се инактивира от естествено срещащи се инхибитори, но плазминът във фибриновия съсирек (гелна фаза) е защитен от действието на инхибиторите и лизира локално фибрина. По този начин, при физиологични условия, фибринолизата е ограничена до зоната на фибринобвазоний (гелна фаза), т.е. хемостатична запушалка. При патологични състояния обаче фибринолизата може да стане генерализирана, като обхваща и двете фази на образуване на плазмин (течност и гел), което води до литично състояние (фибринолитично състояние, активна фибринолиза). Характеризира се с образуването на прекомерно количество PDP в кръвта, както и с клинично проявено кървене.

    Регулиране на системата за фибринолиза

    Подобно на активните серинови протеази на кръвосъсирващата система, функциите на плазмина и плазминогенните активатори се модулират от инхибитори. Инхибитори на плазмина: α 2 -антиплазмин, α 2 -макроглобулин, α 1 -антитрипсин, антитромбин III и естераза С1 инхибитор. Въпреки наличието на различни инхибитори, участващи в неутрализирането на плазмина in vivo, наследствен α 2 -антиплазминът се проявява с тежко кървене - очевидно доказателство за недостатъчен контрол на активността на плазмина от други инхибитори.

    Инхибитори на плазминогенен активатор 1, 2, 3 (IAP-1, IAP-2, IAP-3). Основната функция на IAP-1 е да ограничи фибринолитичната активност чрез местоположението на хемостатичната запушалка чрез инхибиране на TAP. Тази функция се изпълнява лесно поради по-високото си (в бенки) съдържание в съдовата стена в сравнение с TAP. На мястото на нараняване активираните тромбоцити отделят прекомерно количество IAP-1, предотвратявайки преждевременния лизис на фибрин.

    IAP-2 - основният инхибитор на двуверижната урокиназа.

    С1 инхибиторът инактивира свързаната с контактната фаза фибринолиза, по-специално трансформацията на едноверижната урокиназа в двуверижна.

    Богатият на хистидин гликопротеин (HBG) е друг конкурентен инхибитор на плазминогена. Високото ниво на IAP-1 и HBH в плазмата причинява повишена склонност към тромбоза.

    Фигура 12. Плазмена фибринолитична система. TAP е активатор на тъканния плазминоген. Обяснения в текста [1].

    Клетъчна фибринолитична система

    Клетъчната фибринолиза е свързана с левкоцити, макрофаги, ендотелни клетки и тромбоцити. Той поддържа специфичната активност както на локалната, така и на системната фибринолиза. Левкоцитите се привличат в зоната на отлагане на фибрин от хемотаксични вещества, които освобождават тромбоцитите, образуването на каликреин и продуктите за разграждане на фибрина (FDP). Заедно с влиянието на естерази и други протеази върху разрушения фибрин, левкоцити и макрофаги фагоцитоза фибрин и клетъчни остатъци, натрупани на мястото на нараняване.

    Концепцията за коагулационната мрежа

    Класическата фраза „коагулационна каскада“ не съвсем правилно отразява същността на функционирането на системата за хемостаза. "Каскада" се отнася до проста еднопосочна верига от събития, докато в процеса на коагулация има много кръстосани реакции. От една страна действат самоукрепващи сили, в резултат на което всеки предшестващ фактор включва в процеса на активиране не едни и същи, а много по-голям брой молекули от последващи фактори, а от друга страна, механизъм за самоинхибиране. По този начин фактор на външната система VIIa и тъканният тромбопластин, в допълнение към десетия фактор, могат да активират и фактор на вътрешната система IX (фиг. 10). От друга страна, фактор VII може да се активира от продуктите на разцепване на фактор XI и фактор IXa на вътрешната система. Тромбинът, като активатор на тромбоцитите и много фактори на съсирването, едновременно в комбинация с протеина на ендотелните клетки тромбомодулин активира PC (протеин на системата за съсирване) и фибринолиза. PDP, образуван в резултат на фибринолиза, инактивира тромбина, като по този начин предотвратява по-нататъшното образуване на тромби (фиг. 11)... Всичко това предполага, че функционирането на системата за хемостаза е много по-сложно от процесите, протичащи при водопад или скален падане. По този начин, по-подходящ термин за хемостатичната система би бил "коагулационна мрежа". Интегрална схема на такава мрежа, демонстрираща, по-специално, целите на някои антикоагуланти, е показана на Фигура 13.

    Фигура 13. Коагулационна мрежа. APC - Активиран протеин "Si" (PC); AT III - антитромбин III; CA - активатори на контактна система; PDF - продукти за разграждане на фибрин; F - фибрин; Fg - фибриноген; II - протромбин; IIa - тромбин; К е каликреин; Р - плазмин; PG - плазминоген; PC - прекаликреин; PC - протеин "si"; PS - протеин S; ТАТ, тромбин-антитромбинов комплекс; TF - тъканен фактор; IPTP - инхибитор на пътя на тъканния фактор; Tmod - тромбомодулин; ВК - витамин К; VKH2 - редуцирана (хидрохинон) форма на витамин К; VKO - епоксид на витамин К (окислена форма); XF - мрежа от фибринови нишки [8].

    Модел на клетъчна коагулация на кръвта
      Общи разпоредби

      Повече от половин век теорията за каскадата формира възгледите на лекарите относно коагулационната връзка на хемостазата. Авторите на този модел специално предвиждат, че тяхната теория не се представя за догма. Той се основава на анализа на резултатите от лабораторни коагулационни тестове при пациенти с хеморагичен диатеза и здрави хора и е много удобен за тяхното тълкуване. И така, APTT характеризира промените във вътрешния и общия път на хемостазата, а PT - във външния и общия (фиг. 14).

      Фигура 14. Модел на коагулационната каскада като теоретична основа за интерпретация на тестовете за коагулация. PC - прекаликреин; ВМС - кининоген с високо молекулно тегло; APTT - активирано частично тромбопластиново време; PT / INR - протромбиново време / международно нормализирано съотношение [9].

      Този модел обаче се оказва непоследователен за обяснение на механизмите на in vivo спиране на кървенето. Промените в коагулационните тестове не винаги съответстват на клиничната картина. Така че, при недостиг на фактори от контактната фаза на вътрешния път, като прекаликреин (PC), FXII или кининоген с високо молекулно тегло (HMC), APTT се удължава естествено, но при такива пациенти не се наблюдава повишено кървене. Изглежда, че логично обяснение е активирането на системата за хемостаза по външния път - нормалното съдържание на фактор VII компенсира загубената функция на вътрешния път. В този случай активността на фактор VII трябва да компенсира недостатъчността на каквито и да било фактори на вътрешния път. Защо при дефицит на FVIII или FIX се развива сериозно заболяване (съответно хемофилия А или В), характеризиращо се с образуване на масивни хематоми, хемартроза, вътрешно кървене? Протромбиновото време при тези пациенти е нормално, следователно активността на фактор VII се запазва.

      От друга страна, при дефицит на FVII, протромбиновото време се удължава естествено, но APTT остава нормално. В този случай, коагулацията на кръвта, според модела на каскада на коагулацията, трябва да се задейства по вътрешния път, предотвратявайки загубата на кръв. Дефицитът на фактор VII обаче води до развитие на хеморагичен синдром.

      Такива несъответствия предполагат, че веригите от реакции на вътрешния, външния и общия път на хемостазата in vivo не работят изолирано, а в тясно взаимодействие..

      Скрининговите коагулационни тестове се основават на изкуственото възпроизвеждане на условията за активиране на фактор X по вътрешния (APTT) или външния път (PT). В този случай кръвната плазма, лишена от еднородни елементи (включително тромбоцити), служи като материал. За изследване на APTT към него се добавят субстрати, заместващи фосфолипидните мембрани и контактната повърхност, при определяне на PT - тъканния тромбопластин. В същото време е доказано, че клетките in vivo (тромбоцити, моноцити, фибробласти и др.) Играят много важна роля в процесите на хемостаза, на повърхността на които протичат различни реакции. По този начин лабораторните тестове, използващи изкуствени стимуланти на коагулацията, не могат напълно да симулират хемостаза in vivo..

      Необходимостта от преразглеждане на каскадния модел на кръвосъсирването е причинена от нови данни за ролята на различните клетъчни структури в реакциите на коагулация. Оказа се, че въпреки сходната структура на мембранните липиди, клетките, носещи тъканния фактор и активираните тромбоцити, експресират рецептори, които локализират различни компоненти на кръвосъсирващата система на повърхността си. Фактът на локализирането на различни фактори на коагулацията върху повърхностите на субендотелните клетки и тромбоцитите позволи да се преразгледа последователността на тяхното включване в процеса на образуване на фибринов съсирек..

      Въз основа на тези знания е разработен клетъчен модел на коагулация, за да се опишат процесите на хемокаогулация in vivo и да се обяснят ограниченията, които трябва да се вземат предвид при интерпретиране на резултатите от лабораторните тестове за коагулация..

      Вземайки предвид данните за локализацията и контрола на реакциите на коагулация на различни клетъчни повърхности, процесът на кръвосъсирване в момента е представен под формата на три припокриващи се фази: иницииране, усилване и размножаване..

      Посвещение

      В първата фаза (иницииране, фиг. 15), FVII се активира на повърхността на клетки, съдържащи тъканен фактор (TF) (при физиологични условия тъканният фактор се съдържа от фибробласти, съдови гладкомускулни клетки; по време на възпаление, TF-носещите клетки стават ендотелни клетки, моноцити; в някои патологични състояния, включително антифосфолипиден синдром - неутрофили). Когато съдовата стена е повредена, TF-носещите клетки започват да влизат в контакт с плазмата. В същото време се излагат субендотелните структури (колаген), което води до натрупване на тромбоцити в тази област (адхезия). TF се свързва с FVII, за да образува TF / FVIIa комплекс. Този комплекс активира PX и PIX локално на повърхността на TF-носещи клетки. Фактор IXa мигрира и се свързва с повърхността на тромбоцитите, докато фактор Xa остава на повърхността на клетките, носещи TF (прехвърлянето му на повърхността на тромбоцитите се предотвратява от плазмени инхибитори - IPTP, AT III, които незабавно инактивират PXa; IPTP не засяга PIXa и AT III - много по-слаб от този на ФXa). Според клетъчния модел фактор IXa не играе съществена роля в първата фаза на коагулация. Фактор Ха активира FV. В резултат комплексът FXa / FVa, образуван на повърхността на TF-носещи клетки, разцепва протромбин (FII) с образуването на малко количество тромбин (FIIa), ключов фактор за последващото подобряване на активирането на коагулационната система.

      Фигура 15. Клетъчен модел на коагулация на кръвта, фаза на започване. TF - тъканен фактор; IPTP - инхибитор на пътя на тъканния фактор; AT III - антитромбин III. Обяснение в текст [9].

      Печалба

      Реакциите на амплификационната фаза (амплификация, фиг. 16) протичат на повърхността на тромбоцитите. Пространственото разделяне на процесите на коагулация (фазата на иницииране е на повърхността на клетки, носещи TF, фазата на усилване е на повърхността на тромбоцитите) е един от механизмите за ограничаване на тяхната тежест при липса на необходимост от коагулация на кръвта. Малко количество тромбин, генерирано по време на иницииращата фаза, активира тромбоцитите, фактори V, VIII и XI. Тромбинът насърчава освобождаването на FVIII от факторния комплекс на фон Вилебранд, което води до FVIIIa. Активираният FXI (FXIa) придобива способността да се свързва с повърхността на тромбоцитите. Факторите, активирани от малко количество тромбин, образуван във фазата на иницииране в следващата фаза (фаза на размножаване), осигуряват образуването на огромно количество тромбин върху матрицата на тромбоцитите, което е в състояние да превърне фибриногена във фибрин. По този начин тромбинът, освободен от иницииращата фаза, действа като мощен усилвател на коагулацията.

      Фигура 16. Клетъчен модел на кръвосъсирване, фаза на усилване. TF - тъканен фактор; PV е фактор на von Willebrand. Обяснения в текста [9].

      Разпространение

      По време на фазата на размножаване (фиг. 17) на повърхността на активираните тромбоцити се образуват комплекси теназа (FVIIIa / FIXa) и протромбиназа (FVa / FXa). FVIII се активира във фазата на усилване и се фиксира върху тромбоцитите. FIXa се пренася върху повърхността на тромбоцитите от мястото на активиране (повърхността на TF-носещите клетки) по време на фазата на иницииране (Фиг. 15); допълнителното му количество се образува върху тромбоцитите под въздействието на FXIa, образуван във фазата на усилване (фиг. 16). Теназният комплекс на повърхността на тромбоцитите активира FC, свързан с неговия кофактор FVa (който идва от фазата на усилване - фиг. 16). Полученият протромбиназен комплекс осигурява подобно на лавина повишаване на нивата на тромбин. Тромбинът превръща фибриногена (PI) във фибрин (PIa), а също така активира FXIII, който стабилизира фибриновите нишки и образуването на много ковалентни кръстосани връзки между тях.

      След това кръвният съсирек се прибира. В същото време се активира фибринолитичната система.

      Фигура 17. Клетъчен модел на коагулация на кръвта, фаза на размножаване. Обяснения в текста [9].

      Фигура 18 показва диаграма, която съчетава и трите фази на кръвосъсирването според клетъчната теория..

      Фигура 18. Клетъчна теория за кръвосъсирването. TF - тъканен фактор; PV - фактор на фон Вилебранд. Обяснения в текста [15].

      Клетъчният модел по никакъв начин не отрича реакциите на взаимодействие и свойствата на факторите на коагулационната, антикоагулационната и фибринолитичната системи, дадени в раздела „модел на коагулационната каскада“. Той описва само хемостатичния процес, който протича съгласно съвременните концепции in vivo.

      В светлината на клетъчната теория на хемостазата става ясна причината за повишеното кървене при хемофилия А и В: за адекватна хемостаза, пълноценно функциониране както на FVII (фактор на външния път според каскадния модел, така и на основния фактор за иницииране според клетъчната теория) и фактори VIII и IX (фактори на вътрешния път каскаден модел, образуващ теназен комплекс, който осигурява активирането на X фактора във фазата на разпространение според клетъчната теория). Дори ако комплексът TF / FVIIa осигурява активирането на фактор X във фазата на иницииране, количеството образуван тромбин е достатъчно само за активиране на други фактори на съсирването и тромбоцитите във фазата на усилване. Количеството тромбин, достатъчно за образуването на фибрин, се появява под действието на активен теназен комплекс във фазата на размножаване. Тоест при хемофилия А или В in vivo коагулацията на кръвта се забавя рязко във фазата на разпространение, тъй като има дефицит на факторите, образуващи теназния комплекс, и следователно се развива хеморагичен синдром.

      Недостигът на FXII, PC, IUD води до удължаване на APTT, тъй като контактното активиране на коагулацията по вътрешния път се нарушава при този лабораторен тест. Въпреки това, не се наблюдава повишено кървене, тъй като тези фактори не играят решаваща роля за хемокоагулацията in vivo.

      Дефицитът на FXI е придружен от намаляване на образуването на PIXa върху активирани тромбоцити във фазата на усилване (фиг. 16), което може да бъде придружено от повишено кървене; от друга страна, определено количество FIXa се образува под действието на комплекса TF / FVIIa и мигрира към тромбоцитите дори във фазата на започване (фиг. 15); следователно, дефицитът на FXI се характеризира със значителна вариабилност в тежестта на хеморагичния синдром от умерени прояви до асимптоматични.

      При дефицит на FVII, нарушаването на съсирването върху клетките, носещи TF, се блокира, образуването на "изходен" тромбин (фиг. 15) и следователно активирането на тромбоцитите, V, VIII, XI фактори във фазата на усилване. Следователно, дори при нормално съдържание на теназни комплексни фактори с нормални стойности на APTT, дефицитът на FVII in vivo води до развитие на хеморагична диатеза..

    Клиничното значение на нарушенията в коагулационната връзка на хемостазата и фибринолитичната система

    Вродено (вж. Таблица 1) или придобито намаляване на съдържанието или активността на факторите на коагулацията на плазмата може да бъде придружено от повишено кървене (хеморагична диатеза с хематомен тип кървене, например хемофилия А, хемофилия В, афибриногенемия, хипокоагулантна фаза на чернодробен интраваскуларен коагулационен синдром, дисеминирана интраваскуларна коагулация недостатъчност и др.; дефицитът на фактор на фон Вилебранд води до развитие на хеморагичен синдром със смесен тип кървене, тъй като VWF участва както в съдово-тромбоцитната, така и в коагулационната хемостаза). Прекомерното активиране на коагулационната хемостаза (например в хиперкоагулативната фаза на DIC), устойчивостта на факторите на съсирването към съответните инхибитори (например мутация на фактор V на Лайден) или дефицит на инхибитори (например дефицит на AT III, дефицит на ПК) водят до развитие на тромбоза (наследствена и придобита тромбофилия).

    Прекомерно активиране на фибринолитичната система (например с наследствен α 2 -антиплазмин) е придружен от повишено кървене, неговата недостатъчност (например с повишено ниво на IAP-1) - тромбоза.

    Следните лекарства се използват като антикоагуланти в клиничната практика: хепарини (нефракциониран хепарин - UFH и хепарини с ниско молекулно тегло - LMWH), фондапаринукс (взаимодейства с AT III и селективно инхибира FXa), варфарин. FDA одобрява за употреба (за специални показания (например за лечение на индуцирана от хепарин тромбоцитопенична пурпура) интравенозни лекарства - директни тромбинови инхибитори: липерудин, аргатробан, бивалирудин. Оралните инхибитори на фактор IIa са в клинични изпитвания (дабигатран) и фактор Ха (ривароксабан, апиксабан).

    Колагеновата хемостатична гъба насърчава локалната хемостаза чрез активиране на тромбоцитите и коагулационните фактори на контактната фаза (вътрешен път за активиране на хемостазата).

    За да се изследва активността на образуването на тромби / фибринолиза (тези процеси протичат паралелно), се определя нивото на продуктите от разграждането на фибрина (PDP), разтворимите фибрин-мономерни комплекси (RFMK), D-димер. Фибринолитичната активност се оценява по времето на лизис на еуглобулиновите съсиреци, определя се концентрацията на плазминоген, активатори и инхибитори на фибринолизата.

    Следните лекарства се използват като тромболитици: рекомбинантен тъканен плазминогенен активатор, стрептокиназа, урокиназа.

    В клиниката се използват и лекарства, които потискат фибринолизата (хемостатични агенти). ε-аминокапроновата киселина блокира лизин-свързващите места на плазминогена и плазмина, предотвратявайки връзката им с фибрин. Като негов аналог се използва транексамова киселина (циклокапрон). Апротининът (гордокс, контрикал, трасилол) е естествен протеазен инхибитор, получен от белите дробове на говедата. Той инхибира действието на много вещества, участващи в възпалението, фибринолизата и образуването на тромбин. Тези вещества включват каликреин и плазмин.

  • Списък на литературата
    1. Агамемнон Деспопулос, Стефан Силбернагъл. Цветен атлас по физиология 5-то издание, изцяло преработено и разширено. Тийм. Щутгарт - Ню Йорк. 2003 г..
    2. Човешка физиология: в 3 тома. Т. 2. Пер. от английски / Изд. Р. Шмит и Г. Тевс. - 3-то изд. - М.: Мир, 2005. - 314 с., Тиня.
    3. Shiffman F.J. Патофизиология на кръвта. Per. от английски - М. - СПб.: „Издателство БИНОМ” - „Невски диалект”, 2000. - 448 с., Болен.
    4. Човешка физиология: Учебник / Под. изд. В. М. Смирнова. - М.: Медицина, 2002. - 608 с.: Ил.
    5. Човешка физиология: Учебник / В два тома. Т. И. / В. М. Покровски, Г. Ф. Коротко, В. И. Кобрин и други; Под. изд. В. М. Покровски, Г. Ф. Коротко. - М.: Медицина, 1997. - 448 с.: Ил.
    6. Ройтберг Г. Е., Струтински А. В. Лабораторна и инструментална диагностика на заболявания на вътрешните органи - М.: Издателство ЗАО БИНОМ, 1999 - 622 с.: Тиня.
    7. Ръководство по кардиология: Учебник в 3 тома / Изд. Г. И. Сторожакова, А. А. Горбанченкова. - М.: Геотар-Медиа, 2008. - Т. 3.
    8. T Wajima1, GK Isbister, SB Duffull. Изчерпателен модел за мрежата на хуморална коагулация при хората. Клинична фармакология и терапевтични изследвания, ТОМ 86, НОМЕР 3, СЕПТЕМВРИ 2009 г., стр. 290-298.
    9. Грегъри Ромни и Майкъл Глик. Актуализирана концепция за коагулация с клинични последици. J Am Dent Assoc 2009; 140; 567-574.
    10. Г. Зелено. Каскада на коагулацията. Международна хемодиализа 2006; 10: S2 - S4.
    11. Клинична фармакология според Гудман и Гилман. Изд. А. Г. Гилман. Per. от английски под общата изд. в. м. н. Н. Н. Алипова. М., "Практика", 2006.
    12. Bauer KA. Нови антикоагуланти. Хематология Am Soc Hematol Educ Program. 2006: 450-6
    13. Karthikeyan G, Eikelboom JW, Hirsh J. Нови орални антикоагуланти: все още не е там. Pol Arch Med Wewn. 2009 януари-февруари; 119 (1-2): 53-8.
    14. Ръководство по хематология в 3 тома. Т. 3. Изд. А. И. Воробьов. 3-то изд. Преработен и добавете. М.: Нюдиамед: 2005.416 стр. С тиня.
    15. Андрю К. Лоза. Последни постижения в хемостазата и тромбозата. РЕТИНА, ЧАСОВНИК ЗА БОЛЕСТИ ОТ СТРАНИЦИ И ЛИТЕРАТУРА, 2009, ТОМ 29, БРОЙ 1.
    16. Папаян Л. П. Модерен модел на хемостаза и механизмът на действие на лекарството Novo-Seven // Проблеми на хематологията и кръвопреливането. Москва, 2004, № 1. - от. 11-17.


Следваща Статия
Диуретици: списък на лекарствата, действие